活體肝移植治療鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥3例報告及文獻復習

周光鵬 朱志軍，2 * 孫麗瑩，2 魏 林，2 曲 偉，2 曾志貴，2 劉 穎，2 張 梁 何恩輝 檀玉樂，2 王 君，2

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝臟移植中心，北京 100050；2.國家消化系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100050)

·消化外科專題·

活體肝移植治療鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥3例報告及文獻復習

周光鵬1朱志軍1，2 *孫麗瑩1，2魏 林1，2曲 偉1，2曾志貴1，2劉 穎1，2張 梁1何恩輝1檀玉樂1，2王 君1，2

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝臟移植中心，北京 100050；2.國家消化系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100050)

先天性高氨血癥是一種較少見的先天性代謝異常疾病，是由尿素循環中所需6種酶的缺乏或2種跨膜轉運載體缺陷導致的高氨血癥。6種酶的缺乏所致的尿素循環障礙，臨床上將其分為6種類型: N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥(N-acetylglutamate synthase deficiency,NAGSD)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency,CPS1D)、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥(argininosuccinate synthetase deficiency,ASSD)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinate lyase deficiency,ASLD)、精氨酸酶1缺乏癥(arginase 1 deficiency,ARG1D)。此外，轉運載體異常亦會導致尿素循環障礙，包括高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征(hyperornithinemia hyperammonemia homocitrullinuria，HHH)和citrin缺陷病(citrin deficiency，CD)。

其中OTCD約占半數[1],OTCD是X連鎖隱性遺傳病,而其他類型高氨血癥均為常染色體隱性遺傳。該病常見于新生兒或嬰兒,而兒童期或成年人起病少見,易誤診,預后差[2]。OTCD的治療[3-4]以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎，可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。近些年來，肝臟移植開始逐漸被認為是一種可以根治性治療鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏所致高氨血癥的方法[5]。

筆者回顧性分析2015年10月至2016年10月首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的3例因鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏所致高氨血癥行活體肝移植術患兒。探討活體肝移植治療鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏所致高氨血癥的臨床療效和預后。

1 臨床資料

2015年10月至2016年10月在北京友誼醫院肝臟移植中心進行活體肝移植術的3例鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥患者的臨床資料包括：性別、發病月齡、血氨峰值、移植月齡、移植時體質量、移植時身高、OTCD基因分析類型、供受者關系、供受者血型是否相符、移植物受體體質量比(graft recipient weight ratio,GRWR,一般要求范圍是0.8%～4.0%)、手術時間、術后合并癥及術后生長發育情況，分析活體肝移植對OTCD治療的臨床效果。

3例鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥患兒均為女性，主要臨床表現為間斷嘔吐、意識障礙、性格改變、生長發育受限。術前基因檢測顯示均為OTC基因雜合突變型；發病月齡分別為18.0、21.0、36.5個月，移植月齡分別為48.0、36.3、65.5個月；3例患兒中例1和例2已出現明顯的肝功能損害，例3出現輕度的肝功能損害；患兒移植前血氨峰值分別為480、500、312 μmol/L(血氨正常范圍：0～45 μmol/L)，其中例1和例3術前曾出現昏迷(表1)。

例1、例2、例3的肝臟供者分別是母親、父親、母親，且都是ABO血型相符；移植物采用供者肝臟左外葉或左半肝，移植物質量分別為320、280、380 g，GRWR分別為2.00%、2.43%、2.11%；手術時間分別為350、345、375 min；術后免疫抑制方案均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍；根據FK506血藥濃度調整他克莫司用量；術后監測肝功能、血氨濃度變化，超聲監測移植肝血流情況。3例患兒術后恢復順利，分別于術后22、28、13 d出院。術后隨訪時間分別為5.1、2.6、12.2個月；3例患兒術后均未出現合并癥；例1目前4.4歲，身高98 cm，體質量18 kg；例2目前3.2歲，身高85 cm，體質量12.5 kg；例3目前6.5歲，身高119 cm，體質量19.5 kg，性格活潑。

表1 3例鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥患兒臨床特點Tab.1 Clinical characteristics of 3 recipients

LDLT：living donor liver transplantation；*donor with heterozygotes.

2 討論

先天性高氨血癥是一種較少見的先天性代謝異常疾病，是由于尿素合成的代謝異常，導致血氨增高，最終造成神經系統功能損害的疾病。大腦中的氨對神經系統有很強毒性，一般會被合成為谷氨酰胺以達到解毒目的。谷氨酰胺是由1分子的α-酮戊二酸結合2分子的氨所形成。當血氨濃度明顯增高時，谷氨酰胺大量合成，導致大腦中的α-酮戊二酸被大量消耗。作為三羧酸循環的重要中間產物，α-酮戊二酸缺乏會導致三羧酸循環障礙，從而使神經系統能量代謝出現障礙。同時，谷氨酰胺在細胞內累積，使其滲透濃度增高，導致細胞水腫，出現腦水腫，嚴重時引發抽搐、顱內高壓、腦疝，并最終導致死亡。

OTC是尿素循環關鍵酶之一，在尿素合成過程中催化鳥氨酸和氨基甲酰磷酸生成瓜氨酸。OTCD是由于OTC缺乏導致尿素合成中斷,引起血氨增高[1]，是先天性尿素循環障礙中常見的類型，多為不完全性顯性或隱性X連鎖遺傳病。在人群中的發病率為1∶14 000[1]，男性病情常較女性重。根據起病時間將OTCD分為2種類型: 新生兒急性起病型和新生兒后起病型(遲發型)。食欲不佳及嘔吐是高氨血癥最顯著的首發表現，病情嚴重則可出現共濟失調、癲、情緒不穩定、攻擊性行為和智力低下等，甚至出現昏迷。OTCD臨床表現復雜,不僅與原發病類型、酶缺陷程度有關,而且隨著血氨濃度的增高，臨床癥狀加重，血氨>100 μmol/L可表現為興奮及行為異常，200 μmol/L左右可出現意識障礙和驚厥，>400 μmol/L可出現昏迷、呼吸困難，甚至猝死。

除了血氨增高及肝功能異常外，OTCD患者行血串聯質譜分析有特征性的改變，主要表現為高鳥氨酸血癥、低瓜氨酸血癥、尿乳清酸增高。尿氣相質譜分析可發現高乳清酸,尿乳清酸和尿嘧啶較穩定,可通過尿液排泄,因此常被作為診斷OTCD的分子標志[4]。

OTCD目前可以進行基因水平的診斷，該基因位于Xp21.1，已在人類OTC基因中發現了341處突變與疾病相關，OTC基因10個外顯子和9個內含子都存在突變，而外顯子1和2突變比例較高。42%致病性突變與急性新生兒高氨血癥有關，21%存在于遲發型病例，37%存在于女性雜合子[6]。絕大多數新生兒型患者的突變涉及位于蛋白內部或活性位點的殘基,而遲發型患者中的突變大多與遠離活性位點或位于蛋白表面的殘基有關，多為外顯子突變。然而只有80%的患者有OTC基因的突變[6-7]。

OTCD的治療以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎[3-4,8]。可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。治療期間應避免應激反應和感染。急性高氨血癥昏迷者需行血液透析或腹膜透析和靜注降血氨藥物，以盡快清除過多的血氨，研究[9-10]顯示，血液凈化可迅速降低血氨濃度。

雖然通過低蛋白飲食、藥物治療、血液凈化等治療可暫時有效地控制遺傳代謝病所致的嚴重高氨血癥，但高氨血癥易復發。因此對先天性高氨血癥患者在病情穩定后可考慮肝移植術[11]。但肝臟移植手術時機的選擇目前尚無統一的觀點。有些專家[5,12]認為由于高氨血癥導致的神經系統損害是不可逆的，即使行肝移植術，術后部分受損的神經系統功能仍不能恢復正常。此外，長期的飲食控制會導致患兒生長緩慢，也不利于肝移植的預后[13]。在目前的臨床實踐中，主要是根據患者的臨床癥狀以及疾病進程決定肝臟移植手術適應證和手術時機，主要包括是否存在藥物無反應性的反復血氨升高、是否存在明顯的生長遲緩、是否存在因嚴格飲食限制導致的生活質量下降以及是否存在影像學檢查(如頭顱核磁)提示的疾病進展等情況[5]。Campeau等[14]認為在出生后一年內進行的早期肝移植有著很好的預后。有文獻[7,15]顯示尿素循環障礙導致高氨血癥的患兒肝移植術后1年、5年生存率分別為93.8%和90%，且患兒不需要飲食限制。Kasahara等[15]報道2005年11月至2010年5月期間，124名接受活體肝移植治療的OTCD患兒術后總體患者和移植物存活率達91.0%。另有報道[16]顯示因本病行肝移植后，所有患兒的高氨血癥得到糾正，術后生活質量得到提高，部分患兒的神經系統癥狀得到改善，但與術前的狀態密切相關。幼兒進行肝臟移植手術有著很高的風險，比如圍術期管理，因此有學者主張在能較好地控制血氨的前提下，待患兒體質量增長到8 kg時再行肝移植治療；若患兒出現急性肝衰竭或藥物治療降血氨效果不佳，應立即行肝臟移植術[5]。

鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺陷所致高氨血癥約占先天性高氨血癥半數左右；血氨測定是發現尿素循環障礙的關鍵手段,對于原因不明的精神癥狀、急慢性腦病、癲癇患者應作為常規篩查項目,對高度懷疑的患者應反復檢測。血尿有機酸質譜分析有助于高氨血癥診斷,必要時需進行酶學診斷或基因分析。肝臟移植不僅能夠徹底治療先天性高氨血癥，而且可大大改善患者的生活質量，并有利于其生長發育，已成為治療先天性高氨血癥最為有效的手段。然而，在某些情況下高氨血癥導致的神經系統損傷即使在進行肝臟移植手術后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血癥初期的治療比如低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，并需要選擇恰當的時機及早進行肝臟移植手術。

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首發衛生發展科研專項(首發2016-1-2021)，北京市醫院管理局“登峰”人才培養計劃(DFL20150101)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才學科帶頭人(2014-2-002)，北京市教育委員會科技發展計劃重點項目(KZ201510025026)。This study was supported by Capital Special Program for Health Research and Development(2016-1-2021),Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan (DFL20150101)，Beijing Health Bureau Fund for Distinguished Medicial Expert(2014-2-002),Scientific Research Key Program of Beijing Municipal Commission of Education(KZ201510025026)

*Corresponding author，E-mail：zhu-zhijun@outlook.com

時間：2017-12-13 21∶25

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2125.046.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.009]

2017-10-16)

編輯 孫超淵