出生后營養干預對宮內發育遲緩大鼠學習記憶的影響

徐世明 王宏娟* 李中秋 古同男 許子華 盛樹力

(1.首都醫科大學燕京醫學院生化與分子生物學教研室,北京 101300;2.首都醫科大學宣武醫院中心實驗室,北京 100053)

·神經系統疾病的基礎和臨床研究·

出生后營養干預對宮內發育遲緩大鼠學習記憶的影響

徐世明1王宏娟1*李中秋1古同男1許子華1盛樹力2

(1.首都醫科大學燕京醫學院生化與分子生物學教研室,北京 101300;2.首都醫科大學宣武醫院中心實驗室,北京 100053)

目的研究營養干預對宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR)大鼠學習記憶的影響，探討阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神經變性病可能的發育起源及營養相關機制。方法應用熱量限制法制備IUGR大鼠模型。對出生后的對照大鼠(control,C)和IUGR大鼠(I)在哺乳期和斷乳后分別給予自由取食標準飼料(ad libitum food intake，A)、限制取食70%標準飼料(restricted food intake，R)及自由取食高脂飼料(high fat food intake，H)處理，得到6組大鼠：對照自由取食(control with ad libitum food intake，CA)組、對照限制取食(control with restricted food intake，CR)組、對照自由取食高脂(control with high fat food intake，CH)組、IUGR自由取食(IUGR with ad libitum food intake，IA)組、IUGR限制取食(IUGR with restricted food intake，IR)組和IGRU自由取食高脂(IUGR with high fat food intake，IH)組。于新生、斷乳和成年3個不同時期取材，比較各組大鼠體質量、腦質量、腦/體質量比、血糖、血三酰甘油和總膽固醇等指標的變化。應用Morris水迷宮實驗，比較各組成年大鼠空間學習記憶能力的變化。結果新生IUGR大鼠的血糖和總膽固醇濃度與對照組相比降低，差異有統計學意義(P<0.05)。斷乳期，血三酰甘油在IA和IH組較正常出生體質量組升高(P<0.05)；血總膽固醇在CR組低于CA組(P<0.05)，CH、IA和IH組高于CR組(P<0.05)，IR組低于IA組(P<0.05)。成年大鼠血總膽固醇濃度在CH、IA和IH組均高于CA組(P<0.05)。斷乳大鼠體質量，CH組高于CA組(P<0.05)，CR、IA和IR組均低于CA組(P<0.05)；腦質量，CR、IA、IH、IR組均低于CA組(P<0.05)；腦/體質量比在CR和IR組高于CA組(P<0.05)，CH組低于CA組(P<0.05)。成年大鼠的腦、體質量變化與斷乳時期相似。Morris水迷宮實驗中，撤除平臺后，CH及IR兩組大鼠穿過平臺的次數均多于CA組(P<0.05)；CH組大鼠在平臺象限停留時間多于CA、CR和IR組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論出生后的不同營養干預可造成IUGR大鼠血糖、血脂等血液生物化學指標的變化，伴腦、體質量的差異及成年后空間學習記憶的改變，提示AD等神經變性病的腦內變化可能起源于生命早期，并受到生后營養狀況的影響。

宮內發育遲緩；營養干預；腦/體質量比；Morris水迷宮

宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation,IUGR)不僅造成胎兒出生體質量降低，更可能對子代個體出生后的生長發育造成近期或遠期的影響[1]。已有證據[2]表明IUGR與2型糖尿病、缺血性心臟病、高血壓、肥胖癥及神經變性病等多種成年期疾病具有相關關系，但機制尚不清楚。IUGR胎兒可能為適應不利的宮內環境，通過胰島素抵抗等機制永久改變敏感組織器官的結構與功能，以優化營養配置保證生存。當預先的“編程”與出生后的環境不匹配時，成年后患慢性疾病的風險就會增加[3]。近年來，以阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)為代表的神經變性病的發病起源問題得到越來越多的關注。生命早期因營養缺乏引起的腦內胰島素抵抗及出生后營養狀況與神經變性病易感性之間的相關關系日益成為新的研究熱點。

本課題組[4]之前的研究顯示，新生IUGR大鼠的體質量、腦質量均顯著降低，但腦/體質量比顯著升高，說明IUGR大鼠在營養缺乏條件下存在腦保護效應。本實驗在此基礎上進一步比較斷乳和成年大鼠腦、體質量的變化；測定血糖、血三酰甘油及膽固醇在新生、斷乳和成年時期的變化；觀察成年大鼠在Morris水迷宮實驗中學習記憶能力的變化。探討AD等神經變性病可能的早期營養相關機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物及飼料

SPF級Sprague-Dawley(SD)大鼠36只,雌雄各半，12～15周齡，體質量220～250 g，北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，實驗動物合格證號：SCXK(京)2012-0001。動物飼養在首都醫科大學實驗動物中心SPF級實驗室，動物實驗室許可證號：SYXK(京)2010-0020。大小鼠維持飼料及高脂高熱量飼料由北京華阜康生物科技股份有限公司提供，許可證編號：SCXK(京)2009-0008(表1)。

表1 動物飼料主要成分含量Tab.1 Main ingredients of animal feed

1.2 實驗儀器和試劑

酶標儀(美國Thermo公司)；Morris 水迷宮系統和視頻分析軟件(美國Actimetrics公司)；葡萄糖測定試劑盒(葡萄糖氧化酶法，產品批號：153431)、三酰甘油測定試劑盒(GPO-PAP法，產品批號：157231)、總膽固醇測定試劑盒(COD-PAP法，產品批號：141761)均由中生北控生物科技股份有限公司提供。

1.3 動物模型制備

雌雄SD大鼠按1∶1比例合籠，次日晨見陰栓計為妊娠第1天。18只孕鼠單籠飼養，采用數字表法隨機分為對照(control,Con)組和IUGR組(每組 9只)：對照組自由取食標準食水；IUGR組于妊娠第1～10天自由取食標準飼料，第11～21天給予同孕齡對照組孕鼠50%(質量分數)飼料量。2組孕鼠分娩當日均自由取食標準食水。IUGR新生仔鼠體質量低于對照組2個標準差為IUGR納入標準[5]。

1.4 動物分組與生后營養干預處理

孕鼠分娩后，每窩仔鼠調整為7只。9窩Con仔鼠采用數字表法隨機分為3組，每組3窩，各組仔鼠在哺乳期(21 d)及斷乳后進行營養干預：(1)對照自由取食(control with ad libitum food intake，CA)組：對照組哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠自由取食標準飼料，每天記錄取食量；(2)對照限制取食(control with restricted food intake，CR)組：Con哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠每天給予CA組飼料量的70%(質量分數)標準飼料；(3)對照自由取食高脂(control with high fat food intake，CH)組：Con哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠自由取食高脂高熱量飼料。9窩IUGR仔鼠也采用數字表法隨機分為3組，每組3窩，各組仔鼠在哺乳期及斷乳后進行營養干預：(1)IUGR自由取食(IUGR with ad libitum food intake，IA)組：IUGR哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠自由取食標準飼料，每天記錄取食量；(2)IUGR限制取食(IUGR with restricted food intake，IR)組：IUGR哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠每天給予IA組飼料量的70%標準飼料；(3)IUGR自由取食高脂(IUGR with high fat food intake，IH)：IUGR哺乳期母鼠及斷乳后仔鼠自由取食高脂高熱量飼料。

新生(0日齡)、斷乳(21日齡)及成年(90日齡)大鼠斷頭取腦，記錄腦、體質量并計算腦/體質量比值，留取血液測定各項生物化學指標。

1.5 大鼠行為學測試

各組大鼠喂養90 d后，采用Morris水迷宮(Morris water maze,MWM)實驗評價其空間記憶能力。實驗共6 d：(1)前5 d進行定位航行訓練，每天訓練1次，120 s未找到平臺者，將其引至平臺上，放置30 s。(2)第6天撤除平臺，進行空間探索實驗，記錄大鼠120 s內在無平臺的水迷宮中穿越平臺所在位置的次數和平臺所在象限內停留的時間。

1.6 血液生物化學指標檢測

新生大鼠斷頭采血，斷乳及成年大鼠于實驗結束時經頸動脈采血，血液經肝素抗凝，取血漿備用。按照試劑盒相關說明，使用酶標儀進行血糖、血三酰甘油和血總膽固醇等血液生物化學指標檢測。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 新生大鼠血糖、三酰甘油和總膽固醇等生理參數的變化

新生IUGR大鼠的血糖濃度低于Con組(P<0.05,n=10)，總膽固醇濃度顯著降低(P<0.01,n=10)，三酰甘油濃度在兩組間差異無統計學意義(表2)。

表2 新生大鼠血糖、三酰甘油及總膽固醇等生理參數的變化Tab.2 Changes of blood sugar,triglycerides and total cholesterol in newborn rats (mmol/L,)

Con: control;IUGR:intrauterine growth retardation.

2.2 斷乳大鼠血糖、三酰甘油和總膽固醇等生理參數的變化

斷乳期，各組大鼠血糖值差異無統計學意義(P>0.05)，但與CA組相比均有升高趨勢，尤以IA和IH兩組升高明顯；與Con各組仔鼠相比，血三酰甘油濃度在IA和IH兩組均有升高(P<0.05,n=10)，與IR組比較，IH組的三酰甘油濃度也有升高(P<0.05,n=10)；血膽固醇總量，CR組低于CA、CH、IA和IH組(P<0.05,n=10)，IR組低于IA組(P<0.05,n=10)(表3)。

2.3 成年大鼠血糖、三酰甘油和總膽固醇等生理參數的變化

各組成年大鼠血糖值差異均無統計學意義(P>0.05)，但IH組與其他各組相比有升高趨勢；血三酰甘油濃度在CH和IA組有升高趨勢，但各組間差異無統計學意義(P>0.05)；血總膽固醇濃度，CH、IA和IH組高于CA組(P<0.05,n=10)，CR和IR組低于CH組(P<0.05,n=10)(表4)。

表3 斷乳大鼠血糖、三酰甘油及總膽固醇等生理參數的變化Tab.3 Changes of blood sugar,triglycerides and total cholesterol in weanling rats (,mmol/L)

CA:control with ad libitum food intake；CR:control with restricted food intake；CH:control with high fat food intake；IA:IUGR with ad libitum food intake；IR:IUGR with restricted food intake；IH:IUGR with high fat food intake;IUGR:intrauterine growth retardation.

表4 成年大鼠血糖、三酰甘油及總膽固醇等生理參數的變化Tab.4 Changes of blood sugar,triglycerides and total cholesterol in adult rats (,mmol/L)

CA:control with ad libitum food intake；CR:control with restricted food intake；CH:control with high fat food intake；IA:IUGR with ad libitum food intake；IR:IUGR with restricted food intake；IH:IUGR with high fat food intake.

2.4 斷乳大鼠的腦質量、體質量和腦體質量比

斷乳時，CH組大鼠體質量高于CA組(P<0.05，n=10)，IH組與CA組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，其余3組大鼠體質量均低于CA組(P<0.05，n=10)，尤以CR和IR組體質量降低最為顯著；腦質量的測定結果與體質量測定結果相似，CH組與CA組差異無統計學意義(P>0.05)，其余4組均低于CA組(P<0.05，n=10)，以IR組的腦質量最低；腦/體質量比CR和IR 2組明顯高于CA組(P<0.05，n=10)，CH組則低于CA組(P<0.05，n=10)，IA和IH 2組與CA組相近(表5)。

表5 斷乳大鼠腦質量、體質量及腦/體質量比等生理參數的變化Tab.5 Changes of brain mass,body mass and brain/body mass ratio in weanling rats ()

CA:control with ad libitum food intake；CR:control with restricted food intake；CH:control with high fat food intake；IA:IUGR with ad libitum food intake；IR:IUGR with restricted food intake；IH:IUGR with high fat food intake.

2.5 成年大鼠的腦質量、體質量和腦體質量比

成年期大鼠體質量和腦質量的變化與斷乳期變化相似。腦/體質量比CR和IR兩組仍明顯高于CA組(P<0.05，n=10)，CH和IH兩組低于CA組，但差異無統計學意義(P>0.05)，IA組與CA組相近(表6)。

表6 成年大鼠的腦質量、體質量和腦體質量比Tab.6 Changes of brain mass,body mass and brain/body mass ratio in adult rats ()

CA:control with ad libitum food intake；CR:control with restricted food intake；CH:control with high fat food intake；IA:IUGR with ad libitum food intake；IR:IUGR with restricted food intake；IH:IUGR with high fat food intake.

2.6 成年大鼠Morris水迷宮測定結果

MWM測定發現，撤除平臺后CH組大鼠穿過平臺的次數多于CA、CR和IA組(P<0.05，n=10)；IR組大鼠穿過平臺的次數也多于CA組(P<0.05，n=10)；CH組大鼠在平臺象限停留時間多于CA、CR和IR組(P<0.05，n=10)，其余各組間差異無統計學意義(P>0.05)，但IA和IH組在平臺象限停留的時間與CR和IR組相比有升高趨勢(表7)。

表7 成年大鼠Morris水迷宮測定結果Tab.7 Morris water maze test results of adult rats ()

CA:control with ad libitum food intake；CR:control with restricted food intake；CH:control with high fat food intake；IA:IUGR with ad libitum food intake；IR:IUGR with restricted food intake；IH:IUGR with high fat food intake.

3 討論

研究[6]表明AD患者及動物模型均存在腦內胰島素信號通路障礙及糖、脂代謝紊亂。腦內胰島素抵抗學說作為AD等神經變性病發病機制的重要假說，已經被人們廣泛接受[7]。然而腦內胰島素抵抗的營養學起源及營養變化對腦學習記憶能力的影響仍不清楚。

本實驗血糖測定結果顯示，新生IUGR大鼠呈明顯低血糖狀態，可能與母體的低糖狀態及新生大鼠內分泌系統發育不成熟或受到損傷有關[5]。至斷乳期，IUGR大鼠的血糖水平明顯改善，甚至IA和IH組與CA組相比有升高趨勢。這種升高趨勢在IH組持續到成年期。結合之前新生IUGR大鼠腦內胰島素信號通路異常的結果[4]，推測血糖的異常可能是IUGR大鼠包括腦在內的整體胰島素抵抗的結果。這種“隱藏”的胰島素抵抗更多的反映在血脂的紊亂。

與對照組相比，盡管新生IUGR大鼠血三酰甘油水平差異無統計學意義(P>0.05)，但總膽固醇濃度是顯著降低的。提示IUGR大鼠可能通過減少三酰甘油的儲存、降低體質量等方式穩定血三酰甘油的含量，但血膽固醇的濃度卻不受此影響。至斷乳期，IA組和IH 2組的血三酰甘油濃度顯著升高，有趣的是同樣食用高脂飼料的CH組并沒有明顯升高，熱量限制的IR組也沒有明顯降低。提示正常出生體質量的大鼠和限食的IUGR大鼠都可以通過調節體內三酰甘油的儲存和動員來維持血三酰甘油的穩定，然而IA和IH組大鼠的這種調節作用似乎并不靈敏。血膽固醇的含量在CR組與IR組都是降低的，提示減少食物熱量供給對降低血膽固醇的效應是顯著的。隨著機體發育成熟，成年期各組大鼠血三酰甘油濃度差異無統計學意義(P>0.05)，但CH組和IA組仍有升高趨勢。血膽固醇濃度在CH和IH組升高，在CR與IR組降低，依然延續熱量供給對膽固醇含量的正向影響，所不同的是在IA組也出現比CA組升高的膽固醇濃度，提示在正常飲食的成年IUGR仔鼠體內開始顯現脂代謝紊亂。而這些血脂異常的變化可能恰恰起源于早期的子宮內營養不良所產生的代謝適應[2]。“代謝適應”的機制目前還不清楚，越來越多的證據[1-4]支持胰島素抵抗學說，腦內的胰島素信號通路障礙無疑會影響出生后不同營養條件下的腦功能。

盡管新生IUGR大鼠的腦、體質量顯著降低[4]，但到了斷乳期，IH組大鼠已經完成追趕生長，體質量和腦質量均與CA組相近。腦/體質量比則以限食的CR和IR組最高，提示正常出生體質量及IUGR大鼠在生后熱量限制過程中均存在明顯的腦保護效應。到成年期，CH組比CA組大鼠體質量顯著增加但腦質量差異無統計學意義(P>0.05)，IH組大鼠體質量仍保持與CA組接近但腦質量低于CA組，CR、IA和IR組的腦質量和體質量均低于CA組，IA組并沒有按照預想完成追趕生長。限食的CR和IR組的腦體質量比仍高于CA組，延續低熱量供給狀態下的腦保護效應[4]。

AD以學習記憶障礙伴行為學異常為主要表現。為了進一步評價正常出生體質量和IUGR大鼠在生后受到不同營養干預后學習記憶能力的變化，本研究對成年大鼠進行了Morris水迷宮實驗[8]。在空間探索實驗中高脂飼養的CH組和IH組大鼠的表現優于CA組，且CH組大鼠表現出更強的空間學習記憶能力，可能與高脂飲食提供的脂肪酸等營養素對腦發育的促進作用有關[9]。這一結果與研究[10]報道有所不同，可能與造模方法及營養干預的模式和時間存在差別有關。另一方面，這一結果也提示，至少到成年期，充足的脂類供應對于維持正常出生體質量的大鼠及IUGR大鼠的學習記憶能力都是十分必要的。正如Kim等[11]在線蟲的研究中發現，一點多余的脂肪有助于降低AD等神經變性病的風險。必要的營養素供應對維持胰島素適當的敏感性是必要的[9]。最近的流行病學調查[12]結果同樣支持適當的脂類攝入對健康的有益作用。當然，倡導脂類在膳食營養中的重要性的前提是維持適當的血脂水平以避免對心血管等系統的不利影響。筆者注意到，盡管IR組大鼠穿過平臺的次數增加，但在空間探索實驗中，它們在平臺象限停留的時間卻很短，提示其學習記憶能力存在問題的同時，還可能存在焦慮等應激狀態下的心理變化，這一現象同AD的臨床表現[13]也是契合的。有研究[14]發現在IUGR動物模型存在血漿腎上腺素和去甲腎上腺素的紊亂，然而IR組大鼠是否存在心理問題還需要更多的證據加以證明。此外，同為IUGR仔鼠，IA組和IH組大鼠的學習記憶能力與CR和IR組相比有升高趨勢，可見單純的熱量限制并不利于促進腦發育、提升腦功能，尤其對于低出生體質量的個體，更應在生后保證充足的熱量，特別是脂肪酸類營養物質的供應[15]。

總之，腦發育不僅受到生命早期營養供應狀況的“編程”，還受到生后營養狀況的影響；不當的營養攝入不僅影響腦的學習記憶能力，還可能成為老年時期AD等神經變性病的易感因素；脂肪酸類營養物質的補充對于預防生命早期腦內胰島素抵抗、改善生后腦功能是十分必要的。

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Effectofpostnatalnutritionalinterventiononlearningandmemoryofintrauterinegrowthretardationrats

Xu Shiming1,Wang Hongjuan1*,Li Zhongqiu1,Gu Tongnan1,Xu Zihua1,Sheng Shuli2

(1.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,YanjingMedicalCollege,CapitalMedicalUniversity,Beijing101300,China;2.CentralLaboratory,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

ObjectiveIn order to explore the possible developmental origins and related mechanisms of nutrition in neurodegenerative disease like Alzheimer disease (AD),we observed the changes of learning and memory ability of rats with intrauterine growth retardation (IUGR) under different nutritional intervention.MethodsIUGR rats were induced by calorie restriction on pregnant rats.After birth,control (C) rats and IUGR (I) rats were fed with ad libitum food intake (A),70% restricted food intake (R) and high fat food intake (H) respectively,and 6 groups of rats with different nutritional intervention were obtained: control with ad libitum food intake (CA),control with restricted food intake (CR),control with high fat food intake(CH)，IUGR with ad libitum food intake (IA),IUGR with restricted food intake (IR) and IUGR with high fat food intake (IH).Body mass,brain mass,brain: body mass ratio,blood sugar,triglyceride and total cholesterol were determined at the period of newborn,weaning and adult.Morris water maze (MWM) was used to detect the changes of learning and memory ability in adult rats.SPSS 18.0 was applied to analyze the data.ResultsCompared with the control group,the blood sugar (P<0.05) and the total cholesterol (P<0.01) from newborn IUGR rats were decreased.In weaning rats,triglyceride increased in the IA and IH groups compared to all the control groups (P<0.05);total cholesterol was lower in CR group compared with CA group (P<0.05),while it was higher in CH,IA and IH groups than in CR group (P<0.05),and lower in IR group than in IA group (P<0.05).In adult rats,total cholesterol was higher in CH,IA and IH groups compared with the CA group (P<0.05).The body mass of weaning rats of CH group increased(P<0.05)and that of CR,IA and IR groups decreased(P<0.05)compared to the CA group;the brain mass in weaning rats decreased in CR,IA,IH and IR groups compared to the CA group(P<0.05);brain-to-body mass ratio in weaning rats increased in CR and IR groups(P<0.05)and decreased in CH group(P<0.05)compared to CA group.The varieties of body and brain mass in adult rats were similar to that in weaning rats.In Morris water maze test,when the platform was removed,it was detected that rats of CH and IR groups crossed the platform more frequently than the ones from CA group(P<0.05);the rats of CH group stayed in the quadrant where the platform was placed before for a longer time than the rats of CA,CR and IR group(P<0.05).ConclusionNutritional interventions on IUGR rats resulted in the changes of blood sugar,triglyceride and total cholesterol,which thus affected the body and brain mass,which might be involved in the variety of ability of learning and memory in adult rats.It indicated that the changes in the brain of neurodegenerative disease like AD might derived from early life and be affected by the nutritional circumstance after birth.

intrauterine growth retardation;nutritional intervention;brain-body mass ratio;Morris water maze

北京市自然科學基金(7132033)，首都醫科大學基礎-臨床合作基金(16JL14)，燕京醫學院科研基金(15QD02，15QD08，17QD05)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing (7132033),Basic-clinical Cooperation Fund of Capital Medical University(16JL14),Yanjing Medical College Research Fund(15QD02,15QD08,17QD05).

*Corresponding author，E-mail：whj1006@163.com

時間：2017-12-13 21∶09

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2109.024.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.015]

R722

2017-10-01)

編輯 慕 萌