中醫藥在乳腺癌內分泌治療中的應用概況

趙娜++++++時光喜++++++杜曉紅++++++劉曉菲++++++李靜蔚

[摘要] 中醫藥治療從乳腺癌患者整體出發，辨證論治，在減輕患者內分泌治療不良反應方面有明顯優勢。為探索中醫藥在乳腺癌內分泌治療中的應用情況，筆者對近年來中醫藥干預乳腺癌內分泌治療的相關文獻報道進行整理、歸納分析，發現中醫藥對患者出現的潮熱、骨質疏松、子宮內膜增厚等不良反應治療效果明確，且在改善患者生存質量、延長無病生存期方面具有極其重要的臨床意義和廣泛的應用前景。中醫藥輔助乳腺癌內分泌治療有其獨特優勢，但仍存在諸多問題，需要更深入地研究和臨床應用。

[關鍵詞] 乳腺癌；內分泌治療；不良反應；中醫藥

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0023-04

[Abstract] Taking one patient with breast cancer as an entirety， with syndrome differentiation and treatment， traditional Chinese medicine （TCM） has obvious advantages in alleviating adverse reactions of endocrine therapy. To explore the application situations of TCM in endocrine therapy of breast cancer， the author collects and synthesizes relevant reports about TCM in endocrine therapy of breast cancer in recent years， and finds that TCM has definite effects for the adverse reactions of hot flashs， osteporosis and endometrial thickening， and has extremely important clinical significance and wild application prospect in improving the quality of life and prolonging disease free survival. Although TCM has special advantages in adjuvant therapy of endocrine therapy of breast cancer， it still exists many problems， which needs more further research and clinical application.

[Key words] Breast cancer； Endocrine therapy； Adverse reactions； Traditional Chinese medicine

乳腺癌在我國女性惡性腫瘤發病率位居前列，且有年輕化趨勢[1]。西醫對乳腺癌的治療主要包括手術、放療、化療、內分泌治療及生物治療等。有研究表明目前至少有50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴性，該類型乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能，其發生和發展受內分泌影響及調控[2]。乳腺癌內分泌治療的原理是通過抑制或去除雌激素的作用，以改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌微環境，阻斷其生長發育的途徑，使腫瘤細胞的增殖停滯在G0/G1期，減慢甚至使癌細胞停止生長[3]。然而，在抑制乳腺癌復發轉移的同時，亦造成機體內分泌紊亂，導致更年期綜合征、骨質疏松等一系列的不良反應，嚴重影響患者的生存質量，嚴重者不得不更換藥物或放棄內分泌治療。中醫藥在干預乳腺癌內分泌治療方面做了很多研究，取得了不錯的療效。

1 中醫藥對乳腺癌內分泌治療不良反應的作用

《素問·上古天真論篇》云：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”因此，可以認為天癸是一種促進人體生長、發育和生殖的物質。從雌激素的產生和生理作用來看，它屬于中醫“天癸”的范疇?！饵S帝內經素問靈樞注證發微》云：“天癸者，陰精也，蓋腎屬水，癸亦屬水，由先天之氣蓄極而生，故謂陰精為天癸也?！泵鞔鷱埥橘e《類經》說：“天癸者，言天一之陰氣耳，氣化為水，因名天癸，此先圣命名之精而諸賢所未察者。其在人身，是為元陰，亦曰元氣。人之未生，則此氣蘊于父母，是為先天之元氣；人之既生，則此氣化于吾身，是為后天之元氣。”又《素問·上古天真論篇》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！本C上所述，天癸源于先天，為先天之精，藏之于腎，受后天水谷精微的滋養。乳腺癌的內分泌治療抑制天癸的產生，使其逐漸耗竭，腎陰陽俱虛，精血衰少，沖任不充，下焦失于溫煦，出現一系列類更年期綜合征、骨質疏松、骨關節痛、子宮內膜增厚、肝功能異常、脂代謝紊亂等不良反應，影響生活質量。

1.1 中醫藥對乳腺癌內分泌治療后類更年期綜合征的作用

乳腺癌的內分泌治療引起腎-天癸-沖任-子宮軸的平衡失調、臟腑失和，腎氣由盛漸衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈也隨之衰少。腎陰不足，陰不維陽，虛陽上越，故烘熱汗出；水虧不能上制心火，心神不寧，故失眠多夢；腎陰不足，精血衰少，髓海失養，故頭暈耳鳴；腰為腎之府，腎主骨，腎之精虧血少，故腰膝酸軟；腎虛天癸漸竭，沖任失調，血海蓄溢失常，故月經周期紊亂。肝腎同源，精血互生。肝性喜調達而惡抑郁，肝失疏泄，氣機郁滯，經氣不利，故情志抑郁寡歡，善太息；肝體陰而用陽，肝血虧虛，失其濡養功能，可致筋目失養，故肌肉骨骼疼痛；陰虛內熱，迫津外泄，故盜汗；肝陰不足，失其柔和涼潤之能，可致肝陽升動太過，故頭暈頭痛?！豆筇飲D科醫案醫話選》曰：“對于更年期綜合征的治療要以調沖任為本，而調沖任又當調臟腑、和氣血，其中尤須注重肝、脾、腎三臟。”故臨床治療多以調補肝腎為主。姜毅等[4]采用養陰疏肝湯治療腎陰虧虛、肝郁氣滯的乳腺癌內分泌患者，以滋補肝腎之陰、疏肝解郁，可顯著緩解潮熱汗出、倦怠乏力、頭痛等癥狀。周斌等[5]采用逍遙散合二仙湯以疏肝理氣、溫補腎陽，緩解烘熱汗出、煩躁易怒、月經失調等類更年期癥狀。endprint

潮熱作為絕經期婦女的常見癥狀，也是三苯氧胺內分泌治療的主要副作用之一，約有72%的患者出現潮熱癥狀[6]。楊慧芬等[7]將絕經前Luminal型乳腺癌內分泌治療后辨證為肝腎陰虛、營衛不和，出現潮熱癥狀的患者采用二至丸合桂枝湯加減治療，連續治療12周后潮熱明顯改善，并發現血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平均未見明顯波動，說明二至丸合桂枝湯緩解乳腺癌內分泌治療后潮熱機制可能不是通過提高雌激素水平，而是通過對機體功能的多方面調整來達到治療效果。

1.2 中醫藥對乳腺癌內分泌治療后骨質疏松、骨關節疼痛的作用

《素問·五臟生成篇》曰：“腎之合骨也?！薄端貑枴り庩枒蟠笳摗吩唬骸澳I生骨髓?！蹦I藏精，精生髓，髓居于骨中稱骨髓，骨的生長發育有賴于骨髓的充盈及其所提供的營養。只有腎精充足，骨髓生化有源，骨骼得到髓的滋養，才能堅固有力。脾為后天之本，脾氣將飲食物化為水谷精微以營養五臟六腑、四肢百骸，并充養先天之精。乳腺癌術后患者正氣大虛，氣血虛弱，無以榮養經脈，加以內服內分泌藥物后，腎中陰陽失和，五臟精氣耗傷，生化乏源，筋脈肌肉骨髓因之失養而弛縱，不能束骨而利關節，因而出現骨質疏松、骨關節疼痛等癥狀。研究發現，補腎健脾法能調節機體鎂、銅、鋅等微量元素的平衡及體內鈣、磷的吸收代謝[8-9]，刺激成骨細胞活性[10]，抑制轉化生長因子β（TGF-β）、白細胞介素（IL）-1、IL-6等細胞因子[11-12]，減慢骨吸收[13]維持骨重建的正平衡，以達到防治骨質疏松的目的。梁榮華[14]發現補腎健脾方能輔助改善小鼠骨密度、骨鈣、骨磷水平，防治乳腺癌內分泌治療所致骨質疏松，且能通過上調雌激素受體（ER）表達，提高芳香化酶抑制劑的抑瘤效果。李元青等[15]研究發現中藥舒肝健骨方能有效糾正絕經后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑所導致的骨流失，使骨轉換率降低，抑制骨吸收，增加骨礦物質密度，降低骨折風險。

1.3 中醫藥對乳腺癌內分泌治療后生殖系統病變的作用

三苯氧胺（TAM）是一種非甾體類抗雌激素藥物，又有類雌激素活性[16]，對子宮內膜、子宮肌層等含有ER較多的部位發揮類雌激素樣作用，導致子宮內膜增厚、子宮肌瘤等病變[17]?，F代醫學主張子宮內膜厚度超過10 mm需停用內分泌藥物，并建議診斷性刮宮[18]，給患者身心帶來極大危害。中醫認為胞宮的行經、胎孕的生理功能是由臟腑的滋養實現的。《素問·奇病論篇》曰：“胞絡者，系于腎。”腎為先天之本、元氣之根，主藏精氣，是人體生長、發育和生殖的根本。胞宮以血為用，而肝有藏血和調節血量的功能。綜上所述，胞宮與肝腎二臟關系密切。治療子宮病變應遵循“堅者消之，結者散之，虛則補之，郁則調之”的治療原則。王巨超等[19]發現調和飲對絕經前經手術放化療后口服TAM的患者所致子宮內膜增厚有延緩作用。盛文[20]研究發現在錢氏六味地黃丸滋陰補腎的基礎上，加以活血化瘀、顧護脾胃及抗腫瘤藥物，可顯著延緩他莫昔芬所致子宮內膜增生。

1.4 中醫藥在乳腺癌內分泌治療后肝功異常、脂代謝紊亂中的作用

肝腎同源，精血互生。乳腺癌術后肝腎陰虛，精虧血少，肝脈失于濡養；或肝郁氣滯，肝脈失于條達，疏泄不利，氣阻絡痹；或脾失健運濕熱內生，郁遏肝膽，疏泄不通，而致肝病。因此乳腺癌術后肝功異常、脂代謝紊亂與嗜食肥甘厚味所致本病不同，前者多在“氣血陰陽虧虛”的基礎上產生，治療應在補的基礎上加以疏泄、行氣、活血。袁媛等[21]選取60例乳腺癌內分泌治療脂肪肝患者，采用補中益氣湯，以補法為基礎，益氣補血，平補陰陽，配合口服西藥多烯磷酸鹽膽堿，與單純西藥治療相對，可見加用補中益氣湯可使轉氨酶及血脂下降，B超或CT下肝臟縮小，透亮度減低，肝回聲光點減低。

2 中醫藥提高乳腺癌內分泌治療的依從性

絕經后受體陽性乳腺癌首選芳香化酶抑制劑治療5年；絕經前乳腺癌輔助內分泌治療TAM 5年是目前的標準推薦，并可延長至7～10年[22]。乳腺癌患者內分泌治療的依從性好壞直接影響到患者的生存期、復發、轉移等。然而，受各種因素影響，如年齡、文化程度、經濟因素、對醫師信任度、不良反應等因素，患者自行停藥多見[23]。Weaver等[24]對857例參與治療的患者進行研究，其1～5年的依從率從77%降至58%。影響患者持續服藥的因素中，不良反應是最主要原因。醫生在出現不良反應時及時進行干預處理，患者可具有更好的依從性。

《石室密錄·長治法》曰：“長治者，永遠之癥，不可以歲月計也?！比橄侔﹥确置谥委煹幕颊邞弥兴帟r，隨診次數明顯增多。在出現不良反應時可及時跟進處理，因人制宜，制訂個體化的內分泌治療方案，并幫助患者提高自我管理能力。殷東風等[25]發現接受不同中藥治法的內分泌治療方案數明顯多于對照組，且平均生存時間高于對照組，說明中藥干預可以改善患者依從性，保證治療質量，從而改善患者預后。

3 中醫藥延長乳腺癌患者的無病生存期

雖然乳腺癌治療方法多樣，治療方案不斷改進，但復發和轉移是影響遠期生存率的主要原因。2015年全國腫瘤登記中心綜合全國17個以人群為基礎的腫瘤登記處的生存數據，首次發布我國最大人群的癌癥生存率，結果顯示2003～2005年人群中乳腺癌患者的1、3、5年觀察生存率分別為90.5%、80.0%和72.7%，5年相對生存率為73.0%[26]。乳腺癌術后，提高患者生存質量，延長生存期是乳腺癌后期治療的重中之重。

《瘡瘍經驗全書·乳巖》曰：“此毒陰極陽衰，奈虛陽結而與血無傷，安能散，故此甚于心經，即生此疾。若未破可療，已破即難治，捻之內如山巖，故名之，早治得生，若不治，內潰肉爛，見五臟而死?！碧岢觥霸缰蔚蒙钡脑缙谠\治思想。《瘍醫大全·乳巖門主論》曰：“凡人乳房內肉外長而筋束于乳頭，故傷乳即傷筋也?！斒Ь?，即大用補精填髓之藥，尚不至如此之橫，今即陰虛而成巖，又因巖而敗毒，不亦亦虛其虛乎？治法必大補氣血，以生其精?！比閹r術后，多以氣血兩虧為主，故應益氣養血、扶正祛邪。王征等[27]將乳腺癌術后患者加用扶正消積方以益氣補血、行氣破血、化痰散結，治療后12個月，患者軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能和整體生活質量評分顯著上升（P < 0.05），疲倦、疼痛、惡心與嘔吐、呼吸困難、失眠等下降（P < 0.01）。遠期治療無病生存期[（25.8±6.1）個月]明顯高于對照組[（19.7±6.9）個月]。endprint

4 中醫藥對乳腺癌內分泌藥物耐藥的影響

在ER和孕激素受體（PR）均陽性的患者中，只有70%左右的患者對內分泌初始治療有效，約30%受體陽性患者存在原發的內分泌治療耐藥；而幾乎所有初始治療有效的患者在應用藥物一段時間后出現耐藥，且一旦發生耐藥，選擇性雌激素受體調節劑類藥物反而會促進腫瘤的生長[28]。乳腺癌內分泌治療耐藥機制復雜，耐藥的靶點、通路多樣，且存在個體差異，因此，延緩或克服耐藥問題具有挑戰性。中藥具有毒性小、安全有效、多靶點、藥理作用廣泛等優勢，在逆轉乳腺癌內分泌治療耐藥的研究中正受到廣泛關注。

姜翠紅[29]對激素依賴性轉移性乳腺癌患者應用疏肝益腎方，觀察患者疾病進展生存期（TTP）、總生存期（OS）、生活質量，發現無論Luminal A還是Luminal B乳腺癌聯合治療組的中位TTP均較西藥治療組長，且對胃腸道反應、中樞系統反應、潮熱癥狀、睡眠等有改善作用，說明疏肝益腎方可以提高內分泌治療的效果，延長患者TTP。車煥莉等[30]進一步研究發現，疏肝益腎方可抑制他莫昔芬耐藥乳腺癌MCF-7 TAM-R細胞增殖，其作用機制可能與抑制MAPK通路、VEGF通路等的表達有關。

5 結語

近年來，眾多學者從基礎出發，以實驗研究中藥對于乳腺癌內分泌治療的干預效果及作用機制。從整體出發，辨證施治，以臨床研究辨證分型及治療準則。在緩解乳腺癌內分泌治療的不良反應、提高患者依從性、延緩患者生命方面取得明確進展，然而乳腺癌內分泌治療的不良反應多樣，證候因人而異，治療方法多樣，形成規范有效的治療方法仍需進一步研究。另一方面，中醫精髓為不治已病治未病。乳腺癌內分泌治療的患者在不良反應癥狀表現之前，已經出現一定程度的陰陽失衡，加之內分泌藥物的自身特點，結合乳腺癌術后辨證分型加以治療，真正做到未病先防、已病防變、已變防漸。

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