OSAHS與心血管病，關系有多近？
——北京安貞醫院院長、耳鼻咽喉頭頸外科研究中心魏永祥教授訪談

文/圖 《中國醫藥科學》 蘇 暄

OSAHS與心血管病，關系有多近？
——北京安貞醫院院長、耳鼻咽喉頭頸外科研究中心魏永祥教授訪談

文/圖 《中國醫藥科學》 蘇 暄

打鼾也會導致心血管病？睡眠時打鼾引起呼吸暫停，過去不算病，如今發現由于氧代謝的失衡問題，與冠心病的血壓和血脂代謝，被稱為源頭性疾病。

魏永祥教授介紹，近30年來，以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）與心血管病的關聯是近年來的研究熱點。2014年有4篇相關文獻報道于世界頂級醫學雜志?！缎掠⒏裉m醫學雜志》（NEJM）報道，持續氣道內正壓通氣（CPAP）治療顯著降低OSAHS合并肥胖患者短期心血管病危險因素。同年該刊另一篇文獻報道CPAP治療顯著降低OSAHS合并多重心血管病危險因素患者的血壓。同年《美國醫學會雜志》（JAMA）、《柳葉刀》（Lancet）則分別報道了CPAP治療顯著降低OSAHS合并難治性高血壓患者的24小時評價動脈壓和舒張壓，以及OSAHS與心肌梗死、心衰、卒中、糖尿病等多種心腦血管疾病及危險因素密切相關。

2017年9月22～24日，第三屆冠心病學科交叉暨介入治療大會（CMIT）、心血管急重癥醫學大會（AICC）上，北京安貞醫院院長、耳鼻咽喉頭頸外科研究中心魏永祥教授向與會者闡述了OSAHS為代表的睡眠呼吸障礙的最新臨床研究結果。

睡眠呼吸暫停（sleep apnea，SA）是睡眠障礙的一種，特征是睡眠過程中反復出現呼吸暫?；蚝粑頊\、胸腹式呼吸，導致夜間反復發生低氧血癥、高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂。高碳酸血癥引起血液結構的變化，鼻腔不通氣，張口呼吸，通過狹窄的部位發出鼾聲是生理現象。從病理性看，睡眠呼吸暫停綜合征分為三型：阻塞型睡眠呼吸暫停（OSA）是指上氣道阻塞導致呼吸暫停，中樞性呼吸動力存在，占84%；中樞型睡眠呼吸暫停（CSA）是指中樞性呼吸動力缺乏，占0.4%。混合型睡眠呼吸暫停是指一次呼吸暫停過程中前半部分為中樞型特點，后半部分為阻塞型特點，占15%。

美國指南將OSAHS歸類為慢性病，中年男性患病率為4%，中年女性為2%，美國2～3億人口中OSAHS的總患者人群達1200萬。我國擁有世界最龐大的OSAHS人群，約有8000萬。OSAHS的臨床特點是由于睡眠中咽腔反復塌陷所致的呼吸紊亂導致低氧、高碳酸血癥及睡眠片段化，而與心血管、神經及代謝等多個系統的疾病相關。男性患病率18.8%，女性患病率為3.7%，且隨肥胖增多而增加。隨著代謝性疾病的增多，表現為打鼾、日間嗜睡、連續開車易發生交通事故、長期慢性缺氧可導致記憶力下降。女性OSAHS患者打鼾發生猝死或其他意外的危險性小于男性。OSAHS是多種心血管疾病重要的獨立危險因素，當作為源頭性疾病時有超過60%的心血管疾病合并阻塞型睡眠呼吸暫停（OSA）。

OSAHS與心血管病“走得很近”

半數以上的OSAHS患者合并有心血管病，OSAHS導致的心血管系統損害引起廣泛關注，主要影響3個方面：一是高血壓。高血壓患者中約30%合并有OSAHS,而OSAHS患者中約50%合并有高血壓。二是冠心病。冠心病患者中約30%合并有OSAHS，而OSAHS患者中20%～30%合并有冠心病。三是房顫。房顫患者OSAHS的患病風險增加4倍，而OSAHS患者房顫根治術后復發率增高25%。

□魏永祥：OSAHS是心血管病的獨立危險因素

綜合《英國醫學期刊》（BMJ）、《自然綜述·心臟病學》（Nat Rev Cardiol）、《柳葉刀·呼吸醫學》（LancetRespir Med）、《胸科學》（Chest）等文獻，OSAHS 誘發加重心血管疾病的機制如下：OSAHS導致慢性間歇性低氧，產生氧化應激、炎癥、內皮功能障礙和代謝紊亂，從而導致心血管疾病。缺血最重要的影響是氧代謝和氧含量不足，氧應激反應引起炎癥。

血壓、心衰、心肌梗死、卒中、2型糖尿病糖尿病與打鼾的關系是近年來的一個研究熱點。《美國醫學會雜志》（JAMA）2013年報道了一項西班牙RCT研究——HIPARCOT研究，觀察了OSAHS干預對血壓的影響，納入OSAHS合并難治性高血壓患者194例，隨機分為持續氣道內正壓通氣（CPAP）組和NO-CPAP組，臨床終點為血壓變化。HIPARCOT研究結果顯示，CPAP治療顯著降低OSAHS合并難治性高血壓患者24小時平均動脈壓和舒張壓，能改善冠心病癥狀，對冠心病的機制上沒有影響。 《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）2014年也報道了一項美國波士頓的RCT研究——HeartBEAT研究，納入OSAHS心血管病多重危險因素患者318例，隨機分為CPAP治療和氧療兩組，臨床終點為血壓變化。這兩項研究結果均提示，CPAP能降低OSAHS患者血壓。HeartBEAT研究結果顯示，CPAP治療顯著降低OSAHS合并多重心血管危險因素患者的血壓。

波士頓的一項大樣本研究對2470例高血壓患者隨訪5年后對睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）的監測結果顯示，OSAHS增加發生高血壓的風險。對OSAHS干預治療后對血壓的影響開展的一項RCT研究結果顯示，血壓的終點有血壓值變化。改善高血壓患者的缺氧狀況，CPAP這種無創性治療的成熟性和接受度比外科手術更好。

2014年魏永祥教授團隊刊于《英國口腔和頜面外科學雜志》（Br J Oral Maxillofac Surg）的文章報道了手術治療對高血壓的影響——上下頜骨前徙術可以降低OSA合并高血壓患者的血壓6～10mm Hg。對105例接受PCI的急性心肌梗死（AMI）患者進行回顧性分析，18個月隨訪發現OSAHS患者主要不良心臟事件風險升高5倍（P=0.049），同時還回顧性分析了接受PCI的89例ACS患者隨訪8個月的結果，發現心性死亡、再梗死和靶血管血運重建在OSAHS組明顯升高。OSAHS增加急性冠脈綜合征（ACS）心血管事件風險，是ACS患者不良預后的獨立預測因素。

梅奧診所2007年的一項回顧性隊列研究結果（J Am Coll Cardiol）顯示，OSAHS干預降低PCI患者心性死亡風險。該研究納入接受PCI的OSAHS患者371例，與OSAHS非治療組相比，OSAHS治療組5年心性死亡風險明顯降低（10% vs.3%，P=0.027）。魏永祥教授團隊等刊在2015年《胸科學》（Chest）雜志的文章指出，OSAHS干預降低PCI術后再次血運重建風險。PCI術后CPAP干預OSAHS降低再次血運重建率（25.1% vs.14.1%，P=0.019）。研究提示心內科醫師完成PCI手術后要關注OSAHS和影響其再發因素。

《美國呼吸與重癥護理醫學》（Am J Respir Crit Care Med）2016年報道的RICCADSA隨機對照研究結果顯示，OSAHS干預未改善冠心病患者預后。瑞典的一項單中心隨機對照研究納入244例冠心病合并中重度OSAHS患者（隨訪2005年至2013年），隨機分為CPAP治療組 vs.對照組兩組。主要聯合終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中、再次血運重建，次要終點為全因死亡、急性心血管原因再住院。研究發現兩組累積事件發生率無明顯差異，CPAP應用≥4h/晚可降低累積事件發生率（HR=0.29，95%CI0.10 ～ 0.86，P=0.026）。

OSAHS治療對血脂的變化要關注血氧代謝，氧代謝水平在中醫理論是指“氣色”，現在看來慢性缺氧對氧代謝水平的血糖和血脂有一定影響。魏永祥教授團隊刊于2014年《醫學科學箴言》（Med Sci Monit）雜志的文章報道，手術治療OSAHS可通過調節氣道動力學來改善血脂水平和藥物治療效果。同時對整個上氣道手術和鼻腔相關擴容手術的觀察發現，手術治療可以改善機體血脂代謝狀態。2015年魏教授團隊發表在《耳鼻喉學報》（Acta Otolaryngol）研究結果還顯示，OSAHS手術治療后凝血功能明顯改善，凝血功能改善主要在手術成功組出現。

2013年《美國心臟病學會雜志》（JACC）報道，OSAHS增加心源性猝死的風險。梅奧診所睡眠中心回顧性研究（n=10701）結果顯示，OSAHS和夜間低氧是心源性猝死的獨立預測因素。最低血氧飽和度≥78%和最低血氧飽和度＜78%時差異明顯（HR=2.60，P＜0.0001）。呼吸暫停低通氣指數（AHI）＜20和AHI≥20時發生心源性猝死的差異有統計學意義（P=0.007，HR=1.60）。

2015年《美國心臟雜志》（Am Heart J）刊登了一項大樣本的OSAHS與房顫（AF）研究——美國杜克臨床研究所開展了ORBIT AF注冊回顧性隊列研究（2010年6月至2011年8月），納入10132例患者，隨機分為 4組：OSA（n=1841），No OSA（n=8291）；CPAP（n=937），no CPAP（n=687）。對終點事件全因死亡、首次全因入院、首次聯合不良事件（心源性死亡、卒中/非中樞神經系統性栓塞、一過性腦缺血發作、心肌梗死）、首次大出血進行了2年隨訪。對房顫和卒中的觀察發現，OSAHS首次全因入院比例更高。

2013年《美國心臟病學會雜志》（JACC）報道，OSAHS干預治療可延緩和降低房顫消融術復發率，OSAHS與CPAP治療影響房顫導管消融術療效。心力衰竭合并OSAHS患者，導管射頻消融術后不易維持竇性心律。消融聯合CPAP降低房顫復發率，未行CPAP治療患者術后復發率是CPAP治療患者的2倍（P=0.01）。一項總計 1087例患者（2003～ 2013）的7個前瞻性隊列研究結果顯示，CPAP治療患者（n=557）vs.未接受CPAP的治療患者（n=530），CPAP治療患者在房顫射頻消融術后的OSAHS合并房顫復發率明顯降低（P＜0.001），消融治療與藥物治療的房顫患者接受CPAP治療后皆有明顯獲益。研究提示心內科醫師應關注OSAHS和房顫、卒中的相關影響。

2015年《美國心臟雜志》（Am Heart J）刊登了OSAHS與急性心力衰竭的單中心前瞻性隊列研究，為觀察睡眠障礙性呼吸和心力衰竭患者出院后死亡率的關系，收集了2007～2010年的1117例因急性左心衰（AHF）入院，既往尚未診斷為睡眠呼吸障礙（SDB）的患者，其中中樞性睡眠呼吸障礙（CSA）344例，阻塞性睡眠呼吸障礙（OSA）525例，無/輕度睡眠呼吸障礙（nmSDB）248例。評估住院期間用生理測定法監測到的SDB，終點事件為3年死亡率。通過生存率分析發現，OSAHS增加急性心力衰竭死亡風險。應用Cox 回歸模型進行生存數據分析發現，CSA和OSAHS均是急性心衰患者遠期死亡的獨立預測因素。CSA和OSAHS治療后生存率均明顯改善。與nmSDB相比，CSA 至死亡風險比差異有統計學差異[HR=1.61（95%CI：1.1 ～ 2.4，P=0.02）]。OSAHS 與 nmSDB 相比，相應風險比HR=1.53 （95%CI：1.1 ～ 2.4，P=0.02）。

2016年《歐洲心臟雜志》（Eur Heart J）報道，OSAHS與夜間低氧增加慢性心力衰竭全因死亡風險。中重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）、夜間低氧嚴重程度與存活率呈正相關。2015年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）報道了CSA干預與心衰患者預后的SERVE-HF研究具有一定的影響。這項來自11國91個中心的隨機對照研究，納入2008年～2013年的1325例慢性心衰合并中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）患者。隨機分為匹配伺服通氣（ASV）治療組和對照組兩組，主要聯合終點是引起全因死亡的首次事件、挽救生命的干預治療、因慢性心衰惡化住院治療。次要終點是心源性 vs.全因死亡、全因住院治療 vs.慢性心衰惡化住院治療、NYHA分級、6分鐘步行實驗（6MWD）和生存質量。

SERVE-HF研究結果發現，CSA干預增加全因死亡風險。ASV治療CSA增加全因死亡和心血管死亡風險。生存質量無明顯改變，NYHA分級無明顯區別，6分鐘步行試驗（6MWD）中ASV治療組下降更明顯。

對SERVE-HF研究結果可以進一步解讀為，在藥物治療基礎上進行ASV治療未能改善射血分數下降的心力衰竭（HFrEF）合并CSA患者的預后，與以往研究結果不一致。ASV組心血管病死亡率上升的病理生理學機制有待闡明。該結果僅適用于心力衰竭人群研究，不適用于射血分數保留的心力衰竭患者或心力衰竭合并OSAHS的患者。對于心力衰竭合并OSAHS患者，通過早期CPAP干預能否改善預后仍不明確。

魏永祥教授還總結了OSAHS與心血管病關系的性別差異。2015年《循環》（Circulation）雜志報道ARICSHH研究結果顯示，OSAHS僅是女性hs-TnT水平的獨立預測因素，女性（P=0.03），男性（P=0.94）。該研究納入無心血管疾病女性752例，男性893例，所有患者檢測hs-TnT，隨訪15.2±0.8年后行超聲心動圖檢查記錄終點事件。OSAHS分級為無、輕度、中度、重度OSAHS。終點事件為心血管疾病、心力衰竭、心源性死亡與全因死亡。13年隨訪結果顯示，OSAHS僅是女性心衰和死亡的獨立預測因素，其中與女性心力衰竭和死亡具有相關性（P=0.01），男性（P=0.1）。OSAHS僅是女性左心室肥大的獨立預測因素，其中女性（P=0.001），男性（P=0.1）。

2016年《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）報道了OSAHS干預與心腦血管疾病患者預后的SAVE研究。這項2008年～2013年來自7國89個中心隨機對照研究，CPAP治療組 vs.對照組，2717例冠心病或腦血管病合并中重度OSAHS患者。主要聯合終點為心血管死亡，心肌梗死，卒中，因不穩定型心絞痛、心衰或TIA再住院。次要終點是其他心血管事件、生活質量、打鼾癥狀、日間嗜睡和情緒問題。研究結果顯示OSASH與心腦血管的預后具有一定影響。

目前國內外多個中心正在進行OSAHS與心血管病領域的臨床研究，當前研究存在的問題主要有：研究設計多為觀察性研究，入選人群和終點評價等存在諸多差異，對于入選人群的選擇研究難度較大，研究人群較為寬泛（多學科合作的標準不盡統一），心血管事件風險較低，并非特定的高危人群。RICCADSA入選的是所有冠心病患者，SAVE入選的是所有心腦血管病患者。終點評價大多為替代終點，采用CPAP干預OSAHS能否改善心血管病患者的硬終點事件仍不明確。其他治療如上氣道手術或抗缺氧藥物輔助治療（如紅景天）對OSAHS患者缺氧耐受性即生活質量的影響也缺乏研究發展的空間。

魏教授團隊針對特定高危人群，探討OSAHS與重大心血管疾病的分子關聯與干預研究被列入2015年國家國際科技合作專項，開展臨床觀察對照研究來評價CPAP治療對于介入和搭橋患者術后的變化。同時觀察對于藥物治療（高海拔地區藏藥紅景天）對氧耐受的影響。研究目標之一是探討OSAHS與高血壓、冠心病、房顫的分子關聯機制與干預靶點。目標之二是研究中藥紅景天用于OSAHS相關心血管病的臨床干預效果與機制。

OSAHS與心血管病臨床關聯研究，一是以CMCS隊列為基礎，篩選OSAHS致心血管損傷的關鍵節點。2002年CMCS基線調查從既往無心血管病（CVD）事件人群（n=2481）中，收集新發CVD患者150例+選取對照組150例，通過多導睡眠監測儀（PSG）篩查OSAHS。根據隨訪和診斷結果，將人群分為4組：新發CVD合并OSAHS、新發CVD無OSAHS、無CVD但有OSAHS和無CVD也無OSAHS，明確OSAHS所致代謝異常及心血管損傷的關鍵節點。研究平臺是我國多省市心血管病危險因素隊列研究（CMCS）,已入選缺血性心血管疾病病例和對照組各97例，收集194例血樣本，建立OSAHS相關心血管病的生物樣本庫，研究人群血標本進行生物標志物篩選和測定。

二是建立ACS合并OSAHS隊列，評價其對心血管事件的影響。住院ACS患者滿足入選/排除標準的簽署知情同意書，最終入選患者行PSG檢查，分為無OSA[睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）＜5）] 、輕度 OSA（5≤AHI＜ 15）、中重度 OSA（AHI）≥ 15。中重度OSA分為CPAP治療和常規治療。隨訪1、3、6、12個月。主要終點是心血管事件（心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中、未計劃血運重建和因心力衰竭再住院）。次要終點是單一臨床事件、全因死亡、新發心律失常、超聲指標、多導睡眠監測（PSG）指標、代謝指標、炎癥指標、ESS和睡眠呼吸暫停生活質量指數（SAQLI）量表等。目前已入選完成睡眠監測的ACS患者933例，其中符合OSA診斷（AHI＞5）者占80.6%，中重度OSA（AHI≥15）占OSA患者的60.5%，已建立OSA相關心血管病臨床數據庫和隨訪庫并完成平均1年隨訪。已建立OSAHS相關心血管病的生物樣本庫，共收集血樣本610例。

三是探討OSAHS與心血管病的遺傳與表觀遺傳關聯機制。針對新發CVD合并OSAHS、新發CVD無OSAHS、無CVD但有OSAHS、無CVD也無OSAHS4組人群，進行全血樣本易感基因檢測，闡明OSAHS與心血管病的遺傳與表觀遺傳關聯機制。已對OSAHS相關心血管病樣本庫的全血樣本進行檢測，每組6例。Micro-RNA芯片篩選出OSAHS相關心血管疾病的差異表達MicroRNA10個，待進一步擴大樣本量驗證。甲基化芯片篩選出OSAHS相關心血管疾病的DNA甲基化位點，結果正在進行生物信息學分析。

為評價CPAP干預對OSAHS合并STEMI患者心肌損傷的影響，設計了前瞻性、多中心、開發標簽、隨機對照臨床試驗。對于接受直接PCI的STEMI患者，術后3～5天進行PSG監測，通過入選/排除標準，簽署知情同意書，最終入選中重度OSA（AHI≥15）患者120例，分為CPAP治療組和常規治療組兩組，隨訪3個月。主要終點為心肌補救指數（MSI），次要終點為CMR指標（心肌補救、梗死體積、左室重塑指標）、超聲指標（左室結構和功能指標）、臨床終點事件。其他指標為多導睡眠監測儀（PSG）、氨基末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、Epworth睡眠量表（ESS）和睡眠呼吸暫停生活質量指數（SAQLI）。亞組分析：分析基線LVEF≤45%/＞45%、前壁/非前壁心肌梗死等亞組的MSI指標。

為評價紅景天干預OSAHS相關心血管病的臨床效果，進行前瞻性隨機對照研究，CONSORT質量評價標準，申請臨床試驗注冊，入選OSAHS（輕中度和重度）合并心血管病患者80例并隨機分為常規治療組和常規治療+紅景天組兩組，檢測缺氧指標、心血管危險因素指標。觀察指標一是缺氧指標：夜間平均血壓飽和度；二是心血管危險因素指標：內皮功能、代謝指標。

魏永祥教授團隊還建立了慢性間歇性缺氧小鼠及細胞模型，給予紅景天活性成分紅景天苷。研究結果表明紅景天苷可改善慢性間歇性缺氧誘導的血壓升高、氧代謝異常和內皮功能障礙，同時可緩解慢性間歇性缺氧誘導的內皮細胞線粒體功能損傷。

國際科技合作成果之一，是在美方指導下建立符合國際標準的生物樣本庫?；贑MCS隊列研究，入選新發缺血性心血管疾病患者及健康對照。在美方指導下，收集臨床資料及空腹血樣，建立符合國際標準的生物樣本庫。至2017年9月共收集生物樣本800余份。樣本庫內包括正常對照（無CVD無OSAHS）、單純 CVD 組（無 OSAHS）、單純OSAHS組（無 CVD）、CVD合并OSAHS組。成果之二是從美方引進智能化氧氣控制的OSAHS動物模型制作和細胞培養設備及技術，如動物三氣培養箱，細胞三氣培養箱。

魏教授總結，OSAHS與心血管?。òǜ哐獕?、冠心病、房顫和心力衰竭）密切相關，是心血管病發病與不良預后的獨立危險因素。對于OSAHS合并心血管病患者，通過CPAP干預能降低血壓、血脂、改善心功能及生活質量等替代終點，但能否降低死亡、心肌梗死等硬終點事件仍不明確，需進一步隨機對照研究評價OSAHS干預對特定高危心血管?。ㄈ鏏CS、STEMI）臨床硬終點如死亡率、心血管事件等的影響。上氣道手術、抗缺氧藥物輔助治療（如紅景天）對OSAHS患者代謝指標、缺氧耐受性及生活質量的影響仍需進一步探討。