補(bǔ)腎活血法對(duì)糖尿病腎病腎小管損傷影響因素的初步研究*

張新輝

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，天津 300120)

·臨床研究·

補(bǔ)腎活血法對(duì)糖尿病腎病腎小管損傷影響因素的初步研究*

張新輝

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，天津 300120)

目的：觀察補(bǔ)腎活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病的臨床療效，以及補(bǔ)腎活血法對(duì)糖尿病腎病腎小管損傷的影響因素。方法：將60例糖尿病腎病患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組30例給予糖尿病西醫(yī)常規(guī)治療；治療組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用新腎康寧膠囊(黃芪、土茯苓、丹參、蒲公英、敗醬草、薺菜花、覆盆子、冬蟲夏草、赤芍)，3粒/次，3次/d，口服。兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。結(jié)果：治療組痊愈13例，顯效4例，有效9例，無(wú)效4例，有效率為86.67%；對(duì)照組痊愈13例，顯效2例，有效6例，無(wú)效9例，有效率為70.00%。兩組對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組尿β2-MG、NAG水平及神疲體倦、腰膝酸軟、肢體困重、形寒肢冷、夜尿頻多等臨床癥狀積分均較治療前降低(P<0.05)，且治療組降低程度較對(duì)照明顯(P<0.05)。結(jié)論：補(bǔ)腎活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病能夠改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，對(duì)腎小管損傷有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)糖尿病繼發(fā)腎功能損傷的早期預(yù)防和治療具有臨床價(jià)值。

糖尿病腎病/中西醫(yī)結(jié)合療法；補(bǔ)腎活血法；新腎康寧膠囊/治療應(yīng)用；腎小管損傷；影響因素

糖尿病是困擾全世界的慢性代謝性疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)：全球糖尿病患病人數(shù)約為1.85億，至2025年，預(yù)計(jì)患者數(shù)將達(dá)3.33億[1]。研究[2]表明：糖尿病患者約在10 a后開始出現(xiàn)腎臟的損害。糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，研究[3]發(fā)現(xiàn)：腎小管及間質(zhì)病變?cè)谔悄虿∧I病的進(jìn)展中起到重要作用。減輕腎小管及間質(zhì)病變損傷，保護(hù)腎功能，是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。既往采用補(bǔ)腎活血法治療糖尿病腎病微血管病變已獲得較好療效[4-6]，然其對(duì)腎小管損傷是否具有調(diào)節(jié)作用尚有待進(jìn)一步研究。2015年10月—2017年3月，筆者采用補(bǔ)腎活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病30例，觀察補(bǔ)腎活血法對(duì)糖尿病腎病腎小管損傷的影響因素，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇本院門診及住院的糖尿病腎病患者30例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，其中男18例，女12例；年齡平均(54.54±2.05)歲；糖尿病病程平均(10.47±6.06) a。對(duì)照組30例，其中男19例，女11例；年齡平均(54.55±2.43)歲；糖尿病病程平均(9.38±5.97) a。兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型》[7]中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)[8]中糖尿病腎病早期、臨床期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①M(fèi)ogensen分期為Ⅲ～Ⅳ期；②血肌酐≤265 umol/L；③糖尿病腎病病程半年以上；④眼底檢查提示視網(wǎng)膜病變；⑤近3個(gè)月血糖控制穩(wěn)定。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]中消渴病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

腎虛血瘀證：神疲體倦，腰膝酸軟，肢體困重，形寒肢冷，夜尿頻多，舌質(zhì)淡暗或有瘀斑，苔白或薄白，脈沉遲或細(xì)澀。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～70歲；③簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①非糖尿病引起的腎病患者；②年齡<35歲或>70歲者；③血肌酐>265 umol/L者；④有精神疾病者；⑤有嚴(yán)重的心、腦血管疾病或肝功能損害等疾病者；⑥不配合治療或不按時(shí)用藥，不能完成本次研究者。

4 治療方法

對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療：口服降糖藥或注射胰島素控制血糖，保證血糖達(dá)標(biāo)；同時(shí)注意避免低血糖發(fā)生，每3個(gè)月檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)，其標(biāo)準(zhǔn)為<7.5%。高血脂者，適當(dāng)給予降脂藥物；高血壓者，采用ACEI或ARB類降壓藥積極控制血壓。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用補(bǔ)腎活血法，給予新腎康寧膠囊(由天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室制備，津藥制字Z20070249號(hào)，藥物組成：黃芪、土茯苓、丹參、蒲公英、敗醬草、薺菜花、覆盆子、冬蟲夏草、赤芍)，3粒/次，3次/d，口服。

兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)

5.1 腎小管損害相關(guān)指標(biāo)

采用免疫比濁法，分別于治療前、后檢測(cè)兩組尿β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)的變化。

5.2 中醫(yī)癥狀積分

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中糖尿病腎病的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前、治療1個(gè)療程后、治療2個(gè)療程后對(duì)兩組患者的中醫(yī)臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，內(nèi)容包括神疲體倦、腰膝酸軟、肢體困重、形寒肢冷和夜尿頻多。無(wú)癥狀：0分。輕度：1分。中度：2分。重度：3分。

6 療效判定指標(biāo)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～<90%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

見表1。兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=0.71，P>0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組療效對(duì)比

8.2 兩組治療前、后尿β2-MG、NAG水平對(duì)比

見表2。

組 別例數(shù)時(shí)間β2-MG/(mg·L-1)NAG/(U·gCr-1)治療組30治療前0.56±0.1432.36±6.94治療后0.29±0.12**##14.65±6.45**##對(duì)照組30治療前0.58±0.1531.25±7.21治療后0.40±0.13**18.43±8.54**

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比，##P<0.01。

8.3 兩組治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比

見表3。

表3 兩組治療前、后中醫(yī)癥狀積分對(duì)比 分，

注：與同組治療前對(duì)比，**P<0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比，#P<0.05，##P<0.01。

9 討 論

目前，我國(guó)約有9 000多萬(wàn)人面臨糖尿病的威脅，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。血糖控制雖能減少糖尿病大血管和小血管并發(fā)癥的發(fā)生率，但無(wú)法從根本上阻斷糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。即使血糖控制穩(wěn)定，仍有1/5的患者最終發(fā)展為糖尿病腎病。本病發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)性的蛋白尿，即標(biāo)志著腎功能惡化。以往對(duì)于糖尿病腎病的早期研究主要是針對(duì)腎小球病變的探討。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病腎病不僅會(huì)累及腎小球，還會(huì)累及腎小管。加強(qiáng)對(duì)腎小管損害的研究，有助于糖尿病腎病的防范。β2-MG是一種單鏈多肽低分子蛋白質(zhì)，能自由通過(guò)腎小球，大部分由近曲小管以胞飲形式重吸收。生理情況下，尿中很少檢測(cè)出β2-MG，當(dāng)糖尿病腎病患者近曲小管重吸收功能下降，會(huì)導(dǎo)致尿中β2-MG增多。因此，β2-MG可作為近曲小管受損的標(biāo)志物，也是糖尿病早期腎功能損害的敏感指標(biāo)[11-12]。NAG是體內(nèi)一種溶酶體水解酶，分子量較大，在腎近曲小管上皮細(xì)胞中含量較高。由于糖尿病患者糖代謝紊亂，故病久可導(dǎo)致腎近曲小管上皮細(xì)胞損害。早期糖尿病腎病患者尿液中的NAG 活性明顯異常，故測(cè)定NAG水平有助于醫(yī)生早期診斷糖尿病腎病[13]。另外，NAG出現(xiàn)時(shí)間早于其他尿酶，故其也可作為腎小管間質(zhì)損傷及評(píng)價(jià)腎功能的敏感指標(biāo)[14-15]。由此可見，β2-MG、NAG是腎小管早期損傷有較強(qiáng)特異性的診斷指標(biāo)。糾正β2-MG、NAG的異常，有助于恢復(fù)腎小管功能，減輕腎功能損害。

中醫(yī)學(xué)無(wú)“糖尿病腎病”之病名，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)，可將其歸為“消渴”“消渴病腎病”“尿濁”“腎消”“水腫”等范疇[16]。消渴病以“燥熱內(nèi)盛，氣陰兩傷”為基本病機(jī)，糖尿病腎病為其并發(fā)癥之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：糖尿病腎病的病因與素體稟賦不足、飲食勞倦過(guò)度、六淫七情所傷有關(guān)，其中與腎關(guān)系最為密切。腎為元陰、元陽(yáng)之根本，主藏精，主水。《素問(wèn)·上古天真論》曰：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之。”消渴日久，腎氣虛衰，腎絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致精微滲漏，腎精虧虛，腰膝酸痛，腎氣不足，水液代謝失常，發(fā)為水腫或少尿。此外，氣為血之帥，氣虛則血行無(wú)力，陰虛則脈絡(luò)瘀澀，因此，糖尿病腎病的病程中多伴有瘀血。其理有四：一為陰虛——腎陰虧虛，脈道枯澀，血行不暢，瘀阻脈絡(luò)；二為氣虛或氣滯——?dú)馓搫t鼓動(dòng)乏力，氣滯血行不暢同樣會(huì)導(dǎo)致血瘀；三為陽(yáng)虛寒凝——腎為元陰元陽(yáng)之本，陰虛日久，同樣會(huì)導(dǎo)致腎陽(yáng)不足，陽(yáng)虛血脈運(yùn)行無(wú)力而成瘀；四為久病致瘀——久病虛勞，氣血運(yùn)行無(wú)力成瘀。因此，糖尿病腎病以腎氣虧虛為本；瘀血阻滯、痰濕、濁毒內(nèi)停為標(biāo)，也是加重糖尿病腎病病情發(fā)展的病理因素。張大寧教授認(rèn)為：腎為機(jī)體元陰、元陽(yáng)秘藏之所，腎精宜秘藏、不宜過(guò)瀉，若腎氣虧虛，則腎精不足，精不化血，血失通暢，脈道澀滯，血瘀成積，血瘀又會(huì)影響氣血運(yùn)行，如此，腎虛導(dǎo)致血瘀，血瘀反過(guò)來(lái)加重腎虛[17-19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)：腎病患者多存在不同程度的腎虛和血瘀，治療當(dāng)補(bǔ)腎益氣活血。新腎康寧膠囊是基于以上理論研制而成，由黃芪、土茯苓、丹參、蒲公英、敗醬草、薺菜花、覆盆子、冬蟲夏草、赤芍組成。方中黃芪、冬蟲夏草為君藥，補(bǔ)腎益氣。《本草求真》謂“黃芪，入肺補(bǔ)氣，入表實(shí)衛(wèi)，為補(bǔ)氣諸藥之最”；且黃芪能生津止渴，可緩解糖尿病腎病氣虛津傷口渴的表現(xiàn)；黃芪還可消腫利尿，祛瘀而不傷正。冬蟲夏草性甘平，補(bǔ)腎固精。此2藥相合，一則補(bǔ)腎，一則益氣。覆盆子味甘、酸，性溫，始載于《名醫(yī)別錄》，被列為上品，具有補(bǔ)肝益腎、助陽(yáng)縮尿之效，能“益腎臟，縮小便”，并可助冬蟲夏草補(bǔ)腎，為臣藥。消渴日久，陰損及陽(yáng)，運(yùn)化失職，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，故以土茯苓、蒲公英、敗醬草、薺菜花解毒化濁。病久多瘀，佐以丹參、赤芍祛瘀生新，活血涼血。本方補(bǔ)腎活血并用，具有補(bǔ)腎、活血、利濕化濁的功效。現(xiàn)代藥理研究[20]發(fā)現(xiàn)：黃芪能降低糖尿病腎病大鼠腎組織結(jié)締組織生長(zhǎng)因子蛋白及其mRNA表達(dá)，減輕腎纖維化，保護(hù)腎臟。有學(xué)者[21]研究發(fā)現(xiàn)：黃芪具有下調(diào)Wnt4、β-catenin和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的作用，能夠減輕腎小管的損害。研究[22]表明：黃芪能降低早期糖尿病腎病患者尿白蛋白的排泄量，調(diào)節(jié)血脂和內(nèi)皮素，提高一氧化氮、降鈣素基因相關(guān)肽的水平。郝麗等[23]研究發(fā)現(xiàn)：冬蟲夏草能減輕糖尿病腎病大鼠蛋白尿的作用，保護(hù)及修復(fù)糖尿病腎病大鼠足細(xì)胞病變。臨床研究[24]發(fā)現(xiàn)：冬蟲夏草制劑能降低糖尿病腎病患者尿微量清蛋白的排泄率。王德軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)：土茯苓能減少糖尿病腎病大鼠尿蛋白的排泄，降低血清肌酐水平，其機(jī)制可能與抑制腎小管上皮細(xì)胞促硬化信號(hào)的活化有關(guān)，提示土茯苓具有改善腎功能、延緩糖尿病腎病進(jìn)一步發(fā)展的作用。尹娟娟等[26]研究發(fā)現(xiàn)：益氣活血法(黃芪+丹參)能改善糖尿病腎病大鼠腎小管病變，減少蛋白尿，改善腎小管重吸收功能，其機(jī)制可能與增加腎臟組織的抗氧化活性、增加腎小管上皮細(xì)胞megalin 表達(dá)有關(guān)。

本研究結(jié)果表明：補(bǔ)腎活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療糖尿病腎病能夠改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀，對(duì)腎小管損傷有一定的調(diào)節(jié)作用，對(duì)糖尿病繼發(fā)腎功能損傷的早期預(yù)防和治療具有臨床價(jià)值。

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R587.2

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.12.04

1001-6910(2017)12-0008-05

天津市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研課題(2015007)

2017-08-21；

2017-08-21

(編輯 顏 冬)