限期冠狀動脈旁路移植術前停用雙聯抗血小板藥物時間對術后出血事件的影響

程宇婧，劉巍，趙迎新，史冬梅，劉宇揚，周志明，劉曉麗，呂賽，周玉杰

冠心病研究

限期冠狀動脈旁路移植術前停用雙聯抗血小板藥物時間對術后出血事件的影響

程宇婧，劉巍，趙迎新，史冬梅，劉宇揚，周志明，劉曉麗，呂賽，周玉杰

目的：探究并分析阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板藥物停藥5d內對CABG術后圍術期出血的影響。 方法：回顧性入選行非體外循環CABG（OPCABG）術患者共2 012例（男性1 506例，平均年齡61.92歲），所有患者既往均規律服用雙聯抗血小板藥物，且因急診或限期OPCABG術前停藥≤5d；根據停藥0～5d分為組0、組1、組2、組3、組4、組5共6組（組5即停藥5 d），分析出血事件的危險因素以及與停藥時間之間的關系。 結果：本研究根據出血學術研究會（BARC）4型出血標準定義出血。出血事件發生率組0、組1、組2、組3、組4、組5間總體隨停藥事件呈下降趨勢（29.1%； 24.6%； 19.4%； 13.0%； 14.5%；13.0%， P＜0.01）。在具體事件方面，術后24h內胸腔引流管引流≥2L（P=0.13）及顱內出血（P=0.60）發生率無明顯趨勢變化。48h內需輸注5U以上的全血或濃縮紅細胞（P＜0.01）及二次開胸（P＜0.01）發生率隨停藥時間延長而呈下降趨勢，差異有統計學意義。次要終點事件發生率均無明顯趨勢。停藥0～2 d，其總體出血事件、二次開胸及輸注5U以上紅細胞事件發生率，與停藥3～5 d相比明顯升高，其差異具有統計學意義。 結論：OPCABG術前停用DAPT，其出血事件發生率隨停藥時間延長而呈下降趨勢。具體出血事件方面，輸血與二次開胸的變化趨勢差異有統計學意義。停藥3 d以內會明顯增加出血事件發生率，對于出血高風險患者，建議停藥時間盡量延至3 d以上。

冠狀動脈旁路移植術；血小板聚集抑制劑；出血

目前已有證據表明，應用阿司匹林聯合氯吡格雷的雙聯抗血小板治療（DAPT）可以降低急性冠狀動脈（冠脈）綜合征（ACS）經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者術后血栓事件的發生率[1]。并且無論是行保守治療、PCI或是冠脈旁路移植術（CABG），DAPT均能夠使患者獲益[2]。一項研究顯示，約有15%的非ST段抬高型急性冠脈綜合癥（NST-ACS）患者需要進行CABG手術[3]。2014歐洲心臟病學會（ESC）血運重建指南推薦對于行擇期CABG的冠脈粥樣硬化性心臟病（CAD）患者，停用氯吡格雷需≥5d，術前不必停用阿司匹林[4]。但在停用氯吡格雷5d內行CABG，其出血風險的變化趨勢尚未明確。目前國內大多數中心常規在術前停用阿司匹林及氯吡格雷并使用低分子肝素橋接，以確保將出血風險降至最低[5]。然而部分CAD患者由于病情及其他情況需要進行限期或緊急CABG，目前血小板檢測的標準體系尚未被指南推薦，對于急診手術及部分限期手術患者的停藥時間缺乏大型研究數據支持，出血風險的具體增加趨勢尚不清楚。本研究旨在觀察限期非體外循環冠脈旁路移植術 （OPCABG）患者術前DAPT停藥時間對術后出血事件變化趨勢的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性入選2010-01至2014-12于安貞醫院因可疑冠心病行冠脈造影后明確病變，并經心臟醫生團隊共同決定行OPCABG術的患者。入選及排除標準：入選標準包括：（1）年齡≥18歲；（2）入院診斷為可疑CAD的住院患者，簽署知情同意書后行冠脈造影，根據造影結果由心臟團隊共同決定行OPCABG術，且患者及家屬表示同意；（3）既往或住院期間規律服用雙聯抗血小板藥物，因急診或限期CABG術前停藥≤5天。排除標準包括：（1）術前需要規律服用華法林及新型口服抗凝藥（NOAC）的患者；（2）此次發病或住院期間行溶栓治療的患者；（3）CABG術中使用體外循環的患者；（4）因心源性因素進行二次開胸術的患者；（5）圍術期應用體外膜肺氧合（ECMO）或血液透析的患者；（6）嚴重肝功能不全的患者；（7）入院后超聲心動圖檢查提示左心室射血分數（LVEF）≤25%的患者。

1.2 研究分組

查閱數據庫資料，記錄患者的一般情況及術前DAPT停藥時間，共篩選出符合設計條件的患者2 012例，以停藥時間到手術時間的天數分組分為0天（組0，220例）、1天（組1，240例）、2天（組2，360例）、3天（組3，332例）、4天（組4，428例）、5天（組5，432例）。所有患者在停藥期間均使用低分子肝素皮下注射橋接，術后12～24h內給予阿司匹林100 mg口服，降低圍術期缺血事件發生風險。

1.3 數據收集

收集患者的基線資料，包括性別，年齡，身高，體重，住院時間，高血壓，糖尿病，高脂血癥，腦梗死，吸煙情況，入院LVEF、診斷、血紅蛋白、肌酐水平。統計患者DAPT停藥時間及造影結果（左主干病變、三支病變）。統計患者手術時間、橋血管數量、輸血量、術后引流量以及術后二次開胸止血、術后死亡、發生顱內出血的患者數量。

1.4 終點事件

主要終點為復合終點，根據出血學術研究會（BARC）定義的CABG相關BARC4型出血標準制定，包括：（1）圍手術期48h內顱內出血；（2）胸骨切開術結束后為控制出血需再次手術；（3）48h內需輸注5U以上的全血或濃縮紅細胞；（4）術后24h內胸腔引流管引流≥2L；符合其中任意一條即可定義為出血。次要終點為術后住院期間全因死亡率。

1.5 手術方法

患者取仰臥位，全麻行氣管插管。手術行正中切口，縱劈胸骨，行肝素化1mg/kg并維持激活全血凝固時間（ACT）＞300s。取左乳內動脈（LIMA）、右乳內動脈（RIMA）或大隱靜脈（SVG）備用。使用心表固定器及近段吻合器完成血管吻合，測橋血管流量滿意后，魚精蛋白中和肝素，止血逐層關胸，術后送入心臟外科監護室。術中輸血根據該中心心臟外科制定的輸血標準，血紅蛋白＜9 g/L即進行輸血。

1.6 統計方法

定量資料描述其組內均數與標準差，組間比較采用方差分析；定性資料描述其組內例數與百分比，組間比較采用卡方檢驗。對主要療效及次要療效各發生率的比較采用Cochran-Armitage趨勢檢驗。所有分析采用SAS9.3統計軟件完成，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2 012例患者基線資料（表1）：本研究共納入患者2 012例，平均年齡61.92歲，共納入男性患者1 506例（74.8%）。體重指數（BMI）、左主干病變及三支病變，術前血紅蛋白平均值組間差異均有統計學意義。

患者術中及術后資料（表2）：各組間血紅蛋白下降值均維持在4 g/L左右，差異無統計學意義。而手術時間，搭橋數量，術后住院時間，術后血紅蛋白，圍術期輸血、術后引流量組間比較差異均有統計學意義。

表1 2 012例患者基線資料

終點事件（表3）：總出血事件通過Cochran-Armitage趨勢檢驗發現隨停藥天數增加整體呈下降趨勢，且差異具有統計學意義。在具體指標中，二次開胸率及輸注5U以上紅細胞同樣呈下降趨勢。次要終點方面各組間差異無統計學意義。

停藥0～2 d和 3～5 d 終 點情況比較（表4）：通過卡方檢驗發現，停藥 0～2 d， 其總體出血事件、二次開胸及輸注5U以上紅細胞事件發生率，與停藥3～5 d相比明顯升高，差異具有統計學意義。

表2 6組患者術中術后資料

表2 6組患者術中術后資料

表3 6組患者終點事件比較[例（%）]

表4 停藥0～2 d與3～5 d終點情況比較[例（%）]

3 討論

本研究為一項國內單中心大樣本回顧性研究，樣本量達到2 012例，并將術前DAPT停藥時間與術后出血風險進行具體趨勢分析，證實了在限期OPCABG中，停藥5d之內，隨著停藥時間延長，總體出血事件的發生呈下降趨勢，差異具有統計學意義。且在停藥5 d之內，停藥0～2 d出血事件發生率明顯高于停藥3～5 d，建議限期OPCABG術患者盡量將停藥時間延長至3 d，這為臨床需要緊急停藥的案例實際應用提供了強有力的依據，并與之前相關研究結果類似。我國的一項研究認為術前3d停用DAPT較5d以上不會明顯增加圍術期出血和并發癥的發生[6]。CURE研究納入了部分行CABG的NSTACS患者，DAPT停藥5d內較阿司匹林單藥停藥5d內，出血事件發生率高，僅小出血事件差異有統計學意義[2]。但一項韓國研究結果卻認為，CABG術前持續使用氯吡格雷與術前停藥大于3 d相比，其術后出血，二次開胸，圍術期輸血發生率均無明顯差別[7]。此結果可能與納入樣本數量較小及人群不同有關。

ESC、美國心臟協會（AHA）及我國相關指南也都給予阿司匹林和氯吡格雷I類推薦[8-11]。Sun等[12]及李俊紅等[13]研究也表明，CABG術前使用低劑量阿司匹林是安全的，術前停用氯吡格雷＞5d，術后出血并發癥的風險明顯降低[14]。對于術前停用氯吡格雷的時間，指南上目前給予Ⅱa C類推薦[15]，但針對本文中限期及急診手術人群，無明確推薦。其原因可能是尚無大規模隨機對照研究證據，同時由于研究對象的種族差異以及研究納入的人群不同[16]，氯吡格雷的反應性不同，指南無法對所有人群進行統一推薦。期待更多的大型隨機對照研究及標準血小板功能檢測方法的出現，為臨床治療提供循證醫學證據。

OPCABG術前DAPT的停用時間仍是一個備受爭議問題。對于各種原因需要在停藥5 d內行限期OPCABG的患者，心臟團隊應充分評估患者的缺血和出血風險。在病情許可的情況下，盡可能將患者停藥時間延長至3 d，降低患者術后出血風險，從而使患者得到最大獲益。

[1] Committee CS. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE steering committee. Lancet, 1996, 348: 1329-1339.

[2] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med, 2001, 345: 494-502.

[3] Burke MA, Lee R, Fintel DJ. Early clopidogrel use in non-ST elevation acute coronary syndrome and subsequent coronary artery bypass grafting. Am Heart J , 2011, 161: 832-841.

[4] Kolh P, Windecker S. ESC/EACTS myocardial revascularization guidelines 2014. Eur Heart J, 2014, 35: 3235-3236.

[5] 冠狀動脈旁路移植術圍術期抗血小板治療共識專家組. 冠狀動脈旁路移植術圍術期抗血小板治療專家共識. 中華胸心血管外科雜志, 2016, 32: 1-8.

[6] 鄭澤, 柳景華, 黃方炯, 等. 冠狀動脈旁路移植術前應用阿司匹林和氯吡格雷不同方案對近期預后的影響. 中華醫學雜志, 2013, 93:3060-3062.

[7] Song SW, Youn YN, Yi G, et al. Effects of continuous administration of clopidogrel before off-pump coronary artery bypass grafting in patients with acute coronary syndrome. Circ J, 2008, 72: 626-632.

[8] Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC).Eur Heart J, 2016, 37: 267-315.

[9] 中華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南. 中華心血管病雜志,2015, 43: 380-393.

[10] 中華醫學會心血管病學分會. 非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016). 中華心血管病雜志, 2017, 45: 359-376.

[11] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation, 2014, 130: e344-426.

[12] Sun JC, Whitlock R, Cheng J, et al. The effect of pre-operative aspirin on bleeding, transfusion, myocardial infarction, and mortality in coronary artery bypass surgery: a systematic review of randomized and observational studies. Eur Heart J, 2008, 29: 1057.

[13] 李俊紅, 艾克拜爾, 木拉提, 等. 冠狀動脈旁路移植術前不停用阿司匹林抗血小板治療有效性和安全性的Meta分析. 中國循環雜志,2015, 30: 547-551.

[14] Tomsic A, Schotborgh MA, Manshanden JS, et al. Coronary artery bypass grafting-related bleeding complications in patients treated with dual antiplatelet treatment. Eur J Cardiothorac Surg, 2016, 50: 849-856.

[15] Hillis LD, Smith PK, Anderson JL, et al: 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation, 2011, 124: e652-735.

[16] 滕振青, 高方明. 攜帶多形性CYP2C19基因與氯吡格雷抵抗研究進展.中國循環雜志,2017,32:101-103.

Impact of Discontinued Dual Antiplatelet Therapy Time Before Limited Coronary Artery Bypass Grafting on Post-operative Bleeding Events

CHENG Yu-jing, LIU Wei, ZHAO Ying-xin, SHI Dong-mei, LIU Yu-yang, ZHOU Zhi-ming, LIU Xiao-li, LV Sai, ZHOU Yu-jie.The12thWard, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing Institute of Cardiopulmonary Disease,Beijing (100029), China

ZHOU Yu-jie, Email: azzyj12@163. com

Objective: To investigate the impact of discontinued dual antiplatelet therapy(DAPT) of aspirin combining clopidogrel within 5 days on peri-operative bleeding in patients with coronary artery bypass grafting (CABG).

Methods: A total of 2012 patients with off-pump CABG were retrospectively enrolled in our study including 1 506 male and the mean age was at 61.92 years. All patients received regular DAPT previously and discontinued the medication≤5 days due to emergency or prior limited CABG. Based on the days from discontinued DAPT to operation, the patients were divided into 6 groups: 0-day group, n=220, 1-day group, n=240, 2-day group, n=360, 3-day group, n=332, 4-day group,n=428 and 5-day group, n=432. Relationships between risk factors of bleeding and discontinued DAPT time were studied.

Results: Bleeding was defined by BARC (bleeding academic research consortium) standard. The incidences of bleeding events in 0-day group, 1-day group, 2-day group, 3-day group, 4-day group and 5-day group showed a decreasing trend as 29.1%, 24.6%,19.4%, 13.0%, 14.5% and 13.0% respectively, P＜0.01. Post-operative chest drainage volume≥2L within 24h (P=0.13) and intracranial bleeding (P=0.60) had no obvious tendency changes; occurrence rates of 48h peri-operative transfusion≥5 U whole blood or red blood cells (P＜0.01) and re-operation(P＜0.01) had a decreasing trend by prolonged time of discontinued medication. The minor endpoint events were similar. Compared to (3-5) days discontinued medication,the patients with (0-2) days discontinued DAPT were with the higher incidences of overall bleeding, re-operation and 5U transfusion, the differences had statistical meaning.

Conclusion: The incidence of bleeding presented a decreasing trend by prolonged time of discontinued DAPT before CABG;transfusion and re-operation had the statistical meaning for bleeding. Discontinued medication less than 3 days may increase bleeding events and therefore, in high risk patients, prior CABG discontinued medication should be more than 3 days.

Coronary artery bypass grafting; Platelet aggregation inhibitors;Hemorrhage

100029 北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院 心內12病房 北京市心肺血管疾病研究所

程宇婧 碩士研究生 主要從事心內科工作 Email:13426481193@163.com 通訊作者：周玉杰 Email: azzyj12@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）12-1181-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.010

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1181.)

2017-07-31)

(編輯：汪碧蓉）