外周血嗜酸性粒細胞水平與合并幽門螺桿菌感染的急性心肌梗死的關系

陳蕾蕾,王德昭

冠心病研究

外周血嗜酸性粒細胞水平與合并幽門螺桿菌感染的急性心肌梗死的關系

陳蕾蕾,王德昭

目的：研究外周血嗜酸性粒細胞（EOS）水平與合并幽門螺桿菌（Hp）感染的急性心肌梗死（AMI）的關系，比較外周血EOS的水平在合并有Hp（+）與Hp（-）的AMI患者中的不同，探討Hp（+）在其中可能的作用及作用機制。 方法：回顧性分析2015-09至2016-05在我院住院治療的冠心病患者共662例，其中AMI患者269例（AMI組），穩定性心絞痛（SAP）患者393例（SAP組）。所有患者均行13C呼氣試驗，再分為Hp（+）組（n=276，Hp感染值≥4.0）和Hp（-）組（n=386，Hp感染值＜4.0）。收集患者臨床資料，比較Hp（+）和Hp（-）AMI患者外周血EOS的水平，分析Hp（+）AMI患者外周血EOS水平與超敏C-反應蛋白（hs-CRP）的關系。 結果：AMI組Hp（+）陽性率為46.5%，高于SAP組的38.4%，差異有統計學意義（P=0.024）。Hp（+）組中AMI患者外周血EOS水平明顯低于SAP患者，hs-CRP水平高于SAP患者，差異均有統計學意義（P均=0.000）。Hp（+）AMI患者外周血 EOS與hs-CRP呈負相關（r=-0.202，P=0.024，P＜0.05）。 結論：Hp（+）AMI患者外周血EOS水平明顯減低、hs-CRP水平升高，EOS與hs-CRP之間呈負相關。考慮Hp（+）可能通過加重AMI的炎癥反應影響外周血中EOS水平，EOS可能在血栓形成中發揮重要作用。

心肌梗死；幽門螺桿菌；嗜酸性粒細胞；C反應蛋白質

急性心肌梗死（AMI）是在冠心病基礎上發生的冠狀動脈（冠脈）內粥樣斑塊破裂、血栓形成、冠脈痙攣等造成的心肌細胞急性缺血缺氧，從而導致心肌壞死，其發病率逐年升高，是危害人類生命健康的最常見疾病之一。AMI事件的發生與炎癥反應密切相關。幽門螺桿菌（Hp）感染是一種慢性炎癥反應，Hp感染可通過參與同型半胱氨酸代謝[1]、影響血漿纖維蛋白水平[2]、參與血清炎癥反應[3]等多種途徑參與AMI的發病。同時，研究表明AMI患者外周血嗜酸性粒細胞（EOS）減少[4]且冠脈血栓中可見大量的EOS浸潤[5]，考慮EOS可能通過參與冠脈內血栓形成等機制參與AMI的發生，但既往研究未考慮EOS從外周血中轉移至冠脈內參與血栓形成的機制及其是否存在影響因素。本研究通過比較Hp（+）AMI患者和Hp（-）AMI患者外周血EOS的水平，探討Hp（+）在其中可能的作用；通過研究合并有Hp（+）AMI外周血EOS與超敏C-反應蛋白（hs-CRP）的關系，探討其發生機制，為臨床提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015-09至2016-05在我院住院治療的冠心病患者共662例，其中AMI患者269例（AMI組），穩定性心絞痛（SAP）患者393例（SAP組）。全部患者均經冠脈造影證實左主干、前降支、回旋支及右冠狀動脈中至少有1支狹窄＞50%。再行13C呼氣試驗，以Hp感染值4.0為界，分為Hp（+）組（n=276，Hp感染值≥ 4.0）和 Hp（-）組（n=386，Hp感染值＜4.0）。排除標準：合并有肝腎功能障礙、惡性腫瘤、血液系統疾病、發熱或感染等疾病患者，服用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑、服用抗生素或激素類等藥物患者。

1.2 方法

采集所有患者臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、既往史、血生化指標等。所有患者入院后于次日清晨空腹行13C呼氣試驗并采集血液標本，采用WLD60013C呼氣分析儀檢測Hp感染數值。采用Sysmex全自動血液分析儀檢測EOS絕對值。使用日立7600全自動生化分析儀檢測血清hs-CRP水平。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較（表1）

兩組患者在年齡、身高、心率、糖尿病史等方面，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。AMI組在男性、有吸煙史患者比例及Hp陽性率、hs-CRP水平、白細胞計數及血紅蛋白水平方面較SAP組高；在高血壓史、高脂血癥史患者比例及外周血EOS計數、收縮壓、舒張壓方面較SAP組低，差異均有統計學意義（P均 ＜0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較

表1 兩組患者臨床資料比較

注：AMI：急性心肌梗死；SAP：穩定性心絞痛；Hp：幽門螺桿菌；EOS：嗜酸性粒細胞；hs-CRP：超敏C-反應蛋白。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 Hp（+）和Hp（-）組中AMI與SAP患者臨床資料比較（表2）

Hp（+）組中AMI患者外周血EOS水平明顯低于同組SAP患者，hs-CRP水平高于同組SAP患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Hp（+）AMI患者高脂血癥史比例高于Hp（-）AMI患者，外周血EOS計數明顯低于Hp（-）AMI患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 Hp（+）和Hp（-）組中AMI患者與SAP患者臨床資料比較

表2 Hp（+）和Hp（-）組中AMI患者與SAP患者臨床資料比較

注：AMI：急性心肌梗死；SAP：穩定性心絞痛；Hp：幽門螺桿菌；EOS：嗜酸性粒細胞；hs-CRP：超敏C-反應蛋白。與Hp（-）組AMI患者比*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 Hp（+）AMI患者外周血EOS計數及hs-CRP水平做相關性分析

Hp（+）AMI患者外周血EOS計數和hs-CRP水平呈負相關（r=-0.202，P=0.024）。而Hp（-）AMI患者外周血EOS計數及hs-CRP水平無上述特點。

2.4 AMI患者Hp感染的危險因素Logistic回歸分析（表3）

校正了性別、年齡、高血壓史、高脂血癥史、糖尿病史等危險因素后，AMI患者Hp感染率仍高，Hp與 AMI的關系仍未消除（P=0.019），Hp（+）可能為AMI的獨立危險因素。男性、糖尿病史為AMI事件的危險因素；而存在高血壓史、高脂血癥史等危險因素的患者發生SAP機會較發生AMI可能性大。

表3 AMI患者Hp感染的危險因素Logistic回歸分析

3 討論

AMI是在冠心病基礎上發生的冠脈內粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成等造成的心肌細胞急性缺血缺氧從而導致心肌壞死。炎癥反應貫穿于粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成全過程[6]。hs-CRP 是一種非特異性急性時相反應蛋白，機體受到炎癥狀態刺激時由肝細胞大量合成，其本身具有補體作用，是動脈粥樣硬化的啟動因子之一，可促進補體激活導致免疫損傷[7]。近年來分子生物學研究表明hs-CRP不僅僅是一種炎性反應敏感標記物，同時其本身也有炎癥因子的作用，可以通過直接參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，加重炎癥反應，增加急性期反應物濃度，加重斑塊的不穩定性，促進AMI發生[8]；同時hs-CRP 可結合脂蛋白，通過經典途徑激活患者體內的補體系統，導致機體分泌大量終末復合物和終末蛋白，使患者的血管內皮受損，而且補體系統的激活能使冠狀動脈粥樣斑塊不穩定、破裂形成血栓，引起AMI 的發生[9]；Lagrand等[10]研究表明hs-CRP沉積在梗死的心肌組織中，并有激活的補體C3和C4片段沉積于此；所以血清hs-CRP 升高可作為冠狀動脈粥樣病灶不穩定的標志之一。既往研究表明血清hs-CRP水平與AMI 的嚴重程度有密切關系，其含量的程度直接反應AMI的病情嚴重程度[11]。本研究資料顯示AMI組較SAP組hs-CRP水平明顯升高，校正Hp（+）影響因素后AMI組hs-CRP水平仍較SAP組高，hs-CRP不僅是AMI事件發生時急性期血清炎癥反應標記物，也可能作為炎癥因子在AMI事件參與血栓形成。

Hp是定植在胃黏膜上皮的微需氧革蘭陰性螺旋桿菌。由澳大利亞學者沃倫與馬歇爾首先在人胃黏膜中分離、培養成功，并于1983年首次報道[12]。Hp通過引起機體持續低度炎性反應及宿主肽蛋白的分子表達模擬機制等來參與胃腸外疾病（缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、心血管疾病、肝膽疾病、神經性疾病、代謝性疾病等）的發生發展[13]。既往研究表明Hp可能通過促進血小板聚集[14]、直接定植于冠狀動脈血管壁[15]、抗原模擬機制導致自身免疫激素聚集從而損傷血管內皮[16]以及炎癥反應[17]等過程參與AMI的發生發展。Eskandarian等[18]的前瞻性隊列研究表明Hp感染在急性冠脈綜合癥的早期診斷中發揮一定的作用，Gabrielli等[19]的研究表明Hp感染可能導致易損斑塊的發生，近期Liu等[20]的Meta分析也證實了Hp是急性心肌梗死的危險因素。本研究表明AMI組Hp感染率明顯高于SAP組，表明Hp（+）可能為AMI事件的危險因素，在校正了性別、年齡、高血壓病史、高脂血癥病史、吸煙史等因素后，Hp（+）與AMI仍存在明顯相關性，Hp（+）可能為AMI獨立危險因素。

EOS的主要作用有極強的細胞毒性、引起肥大細胞釋放組胺、強烈的神經、殺菌和殺蠕蟲作用、在凝血過程中與蛋白質相互作用、纖維蛋白溶解作用，并且可受趨化因子的作用向局部組織中集聚。Sakai等[21]對AMI患者的冠脈血栓進行細胞學檢查，發現64% 的血栓標本中有EOS浸潤，從病理學角度證實了EOS參與血栓形成，但具體機制未明。近期Jiang等[22]對AMI患者冠脈抽吸血栓進行觀察，亦發現了EOS浸潤，其聚集于血栓中其他炎癥細胞之間,外周血EOS水平的降低可以預測更嚴重的心肌損傷。我們前期研究結果也表明：AMI患者外周血EOS水平降低[23]；AMI患者的外周血EOS水平與hs-CRP相關，EOS參與炎癥反應，促進血栓形成[24]。本研究結果表明，AMI組外周血中EOS水平明顯低于SAP組，與我們前期研究結果一致，校正Hp（+）影響因素后AMI患者的外周血EOS水平仍較SAP組低，且合并Hp（+）AMI外周血EOS與hs-CRP呈明顯負相關，考慮Hp（+）可能通過參與炎癥反應影響外周血中EOS水平，減少的外周血EOS可能轉移至冠脈內，其轉移的可能機制為Hp（+）加重炎癥反應，通過hs-CRP炎癥反應機制促進EOS從外周血中轉移至冠脈內，參與血栓形成，從而導致AMI事件發生。但EOS存在晝夜周期波動,受腎上腺皮質激素影響[25]且hs-CRP不具有特異性，受多種因素影響，急性感染、創傷或系統性炎性疾病均可導致其水平升高，應用具有局限性，具體相關性及機制有待于進一步研究明確。

此外，我們發現AMI組中男性及有吸煙史的患者所占比例明顯高于SAP組，即男性患者或者吸煙的患者發生AMI的概率高于穩定性心絞痛發生概率；男性可能因缺乏雌激素抗動脈粥樣硬化作用較弱；且與女性患者相比，男性患者體力應激、近期過度不良生活方式更為常見，這些因素均可為AMI的誘因[26]。研究表明煙草中所含尼古丁、一氧化碳等可促進膽固醇類物質在血管壁沉著，增加血液黏度，還可通過刺激淋巴細胞而促進細胞間黏附分子1（ICAM-1）表達增多，繼而導致炎性反應及免疫反應，引發血管痙攣和血栓形成[27]，煙草中的煙堿可通過刺激兒茶酚胺釋放增加心率、血壓和冠脈收縮，增加氧化低密度脂蛋白水平而影響板塊的不穩定性[28]。既往研究明確表明高血壓及高脂血癥史是冠心病的危險因素，本實驗所得高血壓及高脂血癥史與AMI呈負相關，考慮可能原因為：（1）有高血壓或者高脂血癥史的這部分患者對血壓及血脂采取了嚴格的藥物控制，沒有高血壓或者高脂血癥史的患者可能存在漏診的情況，同時也沒有進行藥物干預，導致結果出現偏差。（2）AMI患者病情發作時情況危重，在收治入院采集病史時可能存在偏差，導致結果出現偏差。同時，本研究結果表明AMI組患者的白細胞及血紅蛋白量高于SAP組，白細胞表面附著有黏附蛋白Mac-1（CD11b—CD18），能夠催化X因子轉化為Xa因子并與纖維蛋白原結合，進而促進白細胞黏附于血管內皮而造成損傷；此外，其還能夠激活多形核顆粒細胞而導致血栓形成，白細胞增多還會導致細胞聚集、毛細血管阻塞、微循環障礙，有學者認為白細胞計數一定程度上可反映AMI患者心肌梗死范圍[29]。血紅蛋白升高可能與AMI時機體急性缺血缺氧導致反應性升高相關。

綜上所述，合并有Hp（+）的AMI外周血EOS水平明顯減低、hs-CRP水平升高，EOS與hs-CRP之間負相關，考慮Hp（+）可能通過加重AMI的炎癥反應影響外周血EOS水平，EOS可能在血栓形成中發揮重要作用，其具體參與機制有待進一步研究。AMI是嚴重危害人類健康的常見病，探討其血栓形成的重要機制，對于疾病的預防控制有著重要的意義，可更好的指導臨床醫師制定臨床決策。但本研究樣本量偏少，沒有隨訪資料作為對照，尚不能做出更貼近臨床的分析，需要進一步嚴格設計的大樣本試驗來證實，使其更具有說服力。

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Relationship Between Peripheral Blood Eosinophil Level and Acute Myocardial Infarction Combining Helicobacter Pylori Infection

CHEN Lei-lei, WANG De-zhao.
Department of Cardiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing (100050), China

WANG De-zhao, Email: dezhao.w@126.com

Objective: To study the relationship betweenperipheral blood eosinophil(EOS) level and acute myocardial infarction(AMI) combining helicobacter pylori (Hp) infection, to compare EOS level in Hp(+) and Hp(-) AMI patients with the possible mechanism.

Methods: A total of 662 patients with coronary heart disease(CHD) admitted in our hospital from 2015-09 to 2016-05 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups: AMI group, n=269 and Stable angina pectoris(SAP)group, n=393; according to13C breath test, the patients were divided into another set of 2 groups: Hp(+) group, Hp infection value≥4.0, n=276 and Hp(-) group, Hp infection value＜4.0, n=386. Clinical data was collected, EOS levels were compared between Hp(+) and Hp(-) AMI patients; relationship between EOS level and high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) level was analyzed in Hp(+) AMI patients.

Results: Compared with SAP group, AMI group had the higher rate of Hp(+) as 46.5%vs38.4%, P=0.024. In Hp(+)group, compared with SAP patients, AMI patients had the lower EOS level and higher hs-CRP level, all P＜0.000. In Hp(+)AMI patients, EOS level was negatively related to hs-CRP(r=-0.202, P＜0.05).

Conclusion:Hp(+) AMI patients had decreased peripheral blood EOS and increased hs-CRP, it implied that Hp(+)may aggravate the inflammatory response in AMI patients and therefore, affect EOS which could play an important role in thrombus formation.

Myocardial infarction; Helicobacter pylori; Eosinophil; C-reactive protein(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1185.)

100050 北京市，首都醫科大學附屬北京天壇醫院 心內科

陳蕾蕾 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：15510283692@163.com 通訊作者：王德昭 Email：dezhao.w@126.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1185-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.011

2017-03-07）

（編輯：王寶茹）