熱熔擠出技術在制藥領域的應用

文/ 楊高品

熱熔擠出技術在制藥領域的應用

文/ 楊高品

在制藥行業，藥物活性成分（API）通常與各種輔料或載體混合制備成最終的藥物產品——熱熔擠出（Hot Melt Extrusion, HME）技術則是利用擠出機將API均勻分散于聚合物基載體中的連續工藝，如圖1所示。FDA現在大力鼓勵HME這種連續生產的工藝，國外眾多藥企也紛紛投身于其中，開展相關的研究和應用。

熱熔擠出的工藝流程

熱熔擠出過程中，API和載體以及各種輔料加入擠出機后，在擠出機的機械作用力和機筒外加熱量的作用下，首先將物料熔融，然后進行分布和分散混合使API和各種輔料均勻分散于載體中，再進一步進行脫揮操作將降解的小分子和水分等從物料中脫除，最后由擠出機螺桿建壓將物料從機頭擠出。物料從擠出機中擠出后，可以采用風冷、水冷、冷卻輥等進行冷卻定型，最后根據藥劑的需要進行粉碎、切粒或者收卷等，如圖2所示。

圖1 熱熔擠出示意

熱熔擠出的優點

無論制藥行業還是學術界，都認為HME正在成為一項創新性藥物傳遞技術。HME技術是一項多學科交叉的先進技術，將工程技術和藥學創造性地銜接起來進行藥物傳遞研究。熱熔擠出技術具有如下優點：

●連續工藝

●更少的工藝步驟

●可重復性高

●無溶劑

●可在線監測

●低的固定投資

圖2 熱熔擠出工藝流程

熱熔擠出具有的多單元操作（輸送、熔融、混合、脫揮和泵送）并可在線監測，符合FDA鼓勵的PAT Initiative連續工藝，因此應用潛力巨大。

傳統間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術，具有如下無可避免的缺點：

●批次之間的波動風險要求特別嚴苛的控制程序

成分改變的次序和方法

加入黏結劑的技術和時間

批次結束的時間點

●產品開發階段即需大型設備以避免放大的風險

● （昂貴的）API的用量很大

●難以在生產設備上生產少量樣品

從設備放大和占地空間的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優勢，如圖3所示。

從工藝過程可重復性的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME技術制備的藥物粒徑大小的波動大幅下降，即可重復性大幅提高，如圖4所示。

圖3 HME技術與傳統間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

圖4 HME技術與傳統間歇法的工藝可重復性比較

熱熔擠出制藥領域的應用

熱熔擠出技術在制藥領域的應用主要有提高藥物的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫和局部藥物傳遞系統和掩蓋API的不良味道。

提高藥物溶解度和生物利用度

生物制藥分類系統（biopharm aceuticalclassi fi cationsystem, BCS）根據藥物在水中溶解度和在腸道內滲透性的不同，將藥物分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類藥物的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研藥物均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類藥物溶解度的提升對于改善其吸收意義重大。同時，正處于開發階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長，如圖6所示。

圖5 BCS分類

圖6 BCS II類和IV類API的增長趨勢

圖7 尼莫地平的溶解速率測試

要提高難溶性藥物溶解度，需對藥物進行前處理，常用方法有化學法和物理法兩種。在藥劑學研究中，以物理法最為常用。常用的物理法中微粉化技術和固體分散技術最為常用。藥物微粉化以后，表面自由能大，有自發聚集的趨勢，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術成為改善藥物溶解度的首選技術。但傳統固體分散技術中，溶劑法污染環境且使用的有機溶劑很難除盡；噴霧（冷凍）干燥法工藝費時和成本高。作為目前較為先進的固體分散技術，HME技術通過優選載體，可以使藥物以無定形狀態分散在載體中或者以分子狀態溶解在載體中，使藥物和載體達到分子水平的混合，能夠明顯提高藥物的溶解度。

法莫替丁為Ⅳ類（低溶解性，低滲透性）API，吲哚美辛為Ⅱ類API（低溶解性，高滲透性），以這兩種物質為Ⅱ和Ⅳ類模型藥物，進行熱熔擠出實驗。通過X線衍射分析、差示掃描量熱法、掃描電子顯微鏡鑒別藥物在載體中的狀態。分析結果表明，吲哚美辛和法莫替丁以分子水平分散在聚合物中。體外溶出實驗表明，與原料藥相比，吲哚美辛和法莫替丁的溶解度增加。證明了HME技術可用于增加BSCⅡ類和Ⅳ類藥物的溶解性，從而提高其生物利用度。圖7所示為HME技術制備的尼莫地平固體分散體（以Eudragi EPO為載體）的溶解速率測試。由圖可知，HME技術制備的尼莫地平的溶解度相比微粉化和結晶態的尼莫地平，其溶解速率顯著提升。圖8則表明通過HME技術處理后，尼莫地平由結晶態轉變為無定型態，由此提高了尼莫地平的溶解度。

制備緩控釋或遲釋制劑

緩控釋制劑作為一種日趨成熟的藥物傳遞系統，已廣泛應用于藥物研發中。但是，開發難溶性藥物的緩控釋制劑，仍面臨著許多亟待解決的問題。 HME技術的出現，大大促進了固體分散體在緩控釋制劑領域的應用。

圖9所示為HME技術制備的緩釋微粒的SEM照片。圖10則為HME技術制備的茶堿制劑（以Eudragi RS PO為載體）擠出物經研磨后的釋藥速率測試。由圖可知，茶堿的釋藥速率下降，釋藥周期加長；同時藥物顆粒越小，釋藥速率越高。

圖8 HME技術制備的尼莫地平的微觀形態

圖9 HME技術制備的緩釋微粒的SEM照片

非胃腸道貯庫和局部藥物傳遞系統

傳統的用于皮膚、黏膜或傷口護理膜劑的制備技術——流涎法，由于需要用到有機溶劑或水溶液，所以不適用于對濕敏感的藥物。HME技術由于不使用任何溶劑，所以適用于將此類藥物制備成膜劑。

表1 HME技術制備的布洛芬口腔崩解片的掩味效果

制備定位釋放制劑

HME可靈活地選擇聚合物和賦形劑，已被應用于靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療藥物的結腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結腸部位較好地釋放光敏劑，對結腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P（20%或40%）為穩定劑，采用HME技術制備非晶態伊曲康唑固體分散體，并進一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將藥物靶向運輸到小腸部位，提高抗真菌治療效果。研究結果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩藥物在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。

掩蓋API的不良味道

如何掩蓋藥物有效成分的異味是制藥行業一個重大的挑戰。通過HME技術使API和聚合物形成分子間相互作用，從而將苦味藥物包埋于載體材料中，進而實現掩味之效果，成功避免味苦的藥物與患者味蕾的直接接觸。

表1所示為HME技術制備的布洛芬口腔崩解片（以Eudragi RS PO為載體）的掩味效果。由圖可知，HME技術的采用可有效改善布洛芬的苦味。

HME技術可進一步應用于中藥提取物、動物保健藥物實現掩味之目的。

圖10 HME技術制備的茶堿制劑的釋藥速率測試

圖11 HME技術領域的專利情況

熱熔擠出技術的商業化

1980年以來全世界HME技術在藥物制劑領域已公布專利的統計結果為美國、德國各占28%，日本占19%，英國、法國各占5%，其他歐洲國家占11%，其他亞洲國家占 4%，如圖11所示。換而言之，HME技術的研究重心在歐美國家。

表2 HME技術制備的Kaletra的優勢

圖12 澎璞深開發的熱熔擠出實驗機

世界上第一款采用HME技術制備的藥物Kaletra于2004年面試，與原有工藝相比，其具有的獨特優勢如表2所示。自此，國際制藥巨頭均投入大量資源進行HME的研究和商業化生產。目前美國FDA批準的已上市的HME技術制備的藥物如表3所示。

對于中國而言，除了大力開展HME在西藥制備方面的研究和應用以外，更可以結合中藥研究的優勢，將HME應用于中藥的制備。比如，燈盞花素、紫杉醇、黃連素、青蒿素、葛根素和水飛薊素等具有顯著生物活性的有效成分或有效部位，由于存在溶解度小、味道差等問題，使這些中藥制劑在臨床的應用受到了很大程度的影響。如能積極吸納西藥在HME研究取得的成果，將 HME技術應用于中藥領域，以提高中藥制劑的可控性、順應性，必將推動中藥制劑走向國際市場。

HME技術領域

上海澎璞深化工科技公司（澎璞深）的創始人楊高品博士在世界500強GE和DuPont的研發中心工作長達十年，基于擠出混合領域長期的工作實踐，對于擠出工藝的“Know-how”具有深入了解。同時，澎璞深還有長期在美國從事熱熔擠出的世界知名專家進行技術指導?；谏鲜黾夹g方面的深厚積累，澎璞深可提供如下熱熔擠出技術領域的產品和服務。

表3 FDA批準的HME技術制備的藥物

圖13 HME生產線全解決方案

圖14 HME工藝服務

HME設備

上海澎璞深化工科技公司已開發出16 mm和12 mm的熱熔擠出實驗機，如圖12所示，這兩款實驗機可供應客戶進行前期的熱熔擠出小試和產品開發。澎璞深也可利用該設備給客戶提供熱熔擠出實驗服務。

澎璞深還可根據客戶的工藝需要，幫助客戶進行工藝放大，并提供20 mm以上的量產設備供客戶進行大批量生產。

HME生產線的全解決方案

客戶如果引入HME技術進行量產，澎璞深還可針對客戶的特定需要，提供從原料輸送、原料處理、計量加料、熱熔擠出和成品包裝、處理的全解決方案，如圖13所示，即交鑰匙工程，從而為客戶節約大量時間、人力和費用等方面的投入。

HME工藝服務

針對HME技術，澎璞深還可為客戶提供專業的工藝服務，協助客戶進行新產品的開發，比如擠出工藝的模擬，聚合物載體的選擇等，如圖14所示。

本文由上海澎璞深化工科技有限公司提供。