丹參多酚酸鹽注射液輔助治療不穩定型心絞痛療效及對血清炎癥因子、代謝組學變化的影響

宋建江 楊應軍 蘇騰 趙勤旭

·論著·

丹參多酚酸鹽注射液輔助治療不穩定型心絞痛療效及對血清炎癥因子、代謝組學變化的影響

宋建江1楊應軍1蘇騰2趙勤旭3

目的觀察丹參多酚酸鹽注射液輔助治療冠心病不穩定型心絞痛（UAP）的作用機制。方法收集73例冠心病不穩定心絞痛（UAP）患者隨機分為觀察組42例和對照組31例，兩組均采用常規治療，觀察組在此基礎上靜脈滴注丹參多酚酸鹽注射液，14天為1個療程。采用硝酸還原酶比色法檢測兩組患者治療前后血清一氧化氮（NO）含量，ELISA法檢測內皮素-1（ET-1）、饑餓激素（Ghrelin）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）及內脂素（Visfatin）水平；采用超高效液相色譜儀與成分分析法分析兩組患者治療前后血清代謝差異物，并用EZinfo 2.0軟件進行PCA分析潛在差異生物標記物。結果（1）與對照組比較，觀察組臨床癥狀、心電圖總療效明顯高于對照組（臨床癥狀療效：83.81%比66.74%，P＜0.05；心電圖療效：83.33%比54.84%，P＜0.05）；（2）對照組治療后較治療前血清NO、IL-10、Ghrelin表達升高（P＜0.05），ET-1、IL-6及Visfatin表達降低（P＜0.05）；觀察組治療后較對照組治療后血清NO、Ghrelin、IL-10表達增高[NO：（66.79±8.11）μmol/L比（60.34±4.86）μmol/L，P＜0.05；Ghrelin：（23.64±3.25）μg/L比（15.81±1.87）μg/L，P＜0.05；IL-10：（174.18±9.95）pg/mL比（166.39±17.21）pg/mL，P＜0.05]，ET-1、IL-6及Visfatin降低[ET-1：（55.59±6.37）pg/mL比（69.24±9.37）pg/mL，P＜0.05；IL-6：（70.81±5.28）pg/mL比（86.39±6.37）pg/mL，P＜0.05；Visfatin：（19.68±3.39）μg/mL比（29.71±3.88）μg/mL，P＜0.05]；（3）對照組治療前后血清生物標記物無明顯變化，觀察組治療后較治療前鑒定出5種代謝差異物，其中色氨酸、9'-羧基-γ-生育酚含量升高，溶血磷脂、花生四烯酸及膽汁酸含量下降。結論丹參多酚酸鹽注射液可從舒張血管、抗氧化、減輕炎癥反應等多個方面起到輔助治療UAP的作用。

冠心病；丹參多酚酸鹽注射液；炎癥因子；代謝組學；內皮素-1；一氧化氮

冠心病（coronary artery heart disease，CHD）在我國中老年人中發病率高、致死率高，已成為危害公眾健康的主要疾病[1]。不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是主要降低患者生活質量、引起患者恐慌情緒的因素之一，其本質是冠狀動脈粥樣病變而引起的血管狹窄、阻塞，造成心肌缺血、缺氧壞死[2]。臨床研究[3]發現，丹參多酚酸鹽注射液聯合常規西藥治療UAP有較好的臨床療效。本研究觀察丹參多酚酸鹽注射液治療UAP臨床療效及對患者血管內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、饑餓激素（Ghrelin）、炎癥因子白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）及內脂素（Visfatin）表達水平的影響，并檢測血清代謝組學變化，旨在為臨床應用丹參多酚酸鹽注射液治療UAP提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2016年4月—2017年4月浙江省嘉善縣第一人民醫院、遼寧省鐵嶺市中心醫院收治的UAP患者73例，男35例，女38例；年齡46～78歲，平均（63.27±10.15）歲。73例患者采用隨機數字表法隨機分為對照組31例，年齡47～76歲，平均（63.75±11.83）歲。觀察組42例，年齡46～78歲，平均（63.01±9.25）歲。兩組之間年齡、性別、病程、危險因素差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入排除標準入組標準：均經256層螺旋CT或冠狀動脈造影術檢查確診為CHD，符合2010年中華醫學會心血管病學會制定的《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標準[4]。排除標準：（1）急性心肌梗死或曾做過冠狀動脈搭橋術患者；（2）惡性高血壓、繼發性高血壓患者；（3）伴有嚴重肝腎功能不全患者；（4）伴有主動脈夾層、嚴重心律失常及心源性休克患者；（5）伴有結締組織病、惡性腫瘤或自身免疫系統疾病患者。

1.3 儀器設備甲醇、甲酸（Thermo Fisher，美國），去離子純水儀-Milli-Q（Millipore，美國），超高效液相色譜儀-Acquity UPLC System，色譜柱-Acquity BEH-C18，IL-6、IL-10、CRP及Visfatin ELISA試劑盒（欣博勝，中國），NO試劑盒（晶美生物，中國）。

1.4 治療方法對照組患者采用常規治療，口服拜阿司匹林腸溶片，1次100mg，1天1次；阿托伐他汀鈣片，1次20mg，1天1次；單硝酸異山梨酯片，1次20mg，1天1次。觀察組在常規治療基礎上給予丹參多酚酸鹽注射液200mg加入5%葡萄糖250mL中（糖尿病患者加入生理鹽水250mL中）靜脈滴注，1天1次，14天為1個療程。應用丹參多酚酸鹽注射液靜脈滴注期間觀察患者有無不良反應。

1.5 觀察指標（1）血ET-1、NO、IL-6、IL-10、Visfatin及Ghrelin水平測定：所有受試者均在治療前及治療14天后空腹采取靜脈血3mL，分離血漿、血清后，高速離心10min，留取血清并保存于-80℃冰箱中，待樣本集齊后一次性檢測。NO檢測采用NO試劑盒硝酸還原酶比色法測定，血清ET-1、IL-6、IL-10、Ghrelin及Visfatin表達均采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行檢測，經①配置標準品液；②計算標準曲線；③加樣；④洗板；⑤孵育；⑥洗板；⑦暗反應；⑧計算吸光值；⑨計算結果等步驟操作，嚴格按照各種試劑說明書操作[5]。（2）血清代謝組學檢測及血清制備方法：將血清與乙腈按1:4混合并震蕩30秒混勻，將混合樣品與12 000r/min低溫離心10min，取上清液用0.22μm濾膜過濾后進行檢測。（3）色譜及質譜分析條件：色譜柱柱溫40℃，流動相：（A）含0.1%甲酸的水溶液；（B）甲醇流動相梯度組成：1～3min，8～85%流動相B；3～6min，85～100%流動相B；6～8min，100%流動相B；8～9min，100～8%流動相B；9～11min，8%流動相B。流速0.5mL/min；樣品進樣量10μL。質譜分析條件：ESI離子源，采用正、負離子模式，2.6kV毛細管電壓，設定60V錐孔電壓，離子源、霧化溫度分別為110℃、470℃，殼氣流速設定為900L/h；負離子模式：2.6kV毛細管電壓，設定錐孔電壓為40V，離子源、霧化溫度分別為：70℃、160℃，殼氣流速：550L/h，亮氨酸腦啡肽做為質譜內標，采用甲酸鈉校正質量軸。（4）生物標記物篩選及分析：采用Masslynx V4.1軟件進行峰提取、峰對齊及歸一化處理，根據VIP值（VIP＞1.0）和P值（P＜0.05）篩選出治療前后具有顯著性差異的生物標志物。通過HMDB及METLIN等精確質量檢索數據庫[7]，篩選出各組治療前后及組間血清差異化合物及觀察組治療后與對照組治療后血清差異物。

1.6 統計學方法全部數據用SPSS17.00統計軟件分析，計量資料正態分布以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效標準（1）臨床癥狀療效標準：顯效：各種不適癥狀基本消失；有效：疼痛發作次數、程度及持續時間有明顯減輕；無效：癥狀無任何好轉或加重。（2）心電圖療效標準：按照1979年全國中西醫結合防治冠心病心絞痛研究座談會修訂標準評定。顯效：靜息心電圖恢復正常；有效：與治療前相比，靜息心電圖ST斷下降1.5mV以上，或主要導聯T波恢復50%以上，或T波低平轉直立；無效：靜息心電圖基本無變化或加重。

2.2 兩組UAP患者臨床療效比較觀察組臨床癥狀、心電圖總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組UAP患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組UAP患者治療前后血清血管舒張、收縮相關因子及炎癥因子表達變化兩組治療后較治療前血清NO、Ghrelin表達升高，ET-1表達降低，有統計學意義（P均＜0.05）；治療后觀察組較對照組血清NO、Ghrelin表達更高，ET-1更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組UAP患者治療前后血清NO、ET-1及Ghrelin水平變化（±s）

表2 兩組UAP患者治療前后血清NO、ET-1及Ghrelin水平變化（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05；UAP：不穩定型心絞痛

?

2.4 兩組UAP患者治療前后血清炎癥因子水平變化兩組治療后較治療前血清IL-10表達升高，IL-6及Visfatin表達降低，差異有統計學意義（P均＜0.05）；與對照組比較，觀察組治療后血清IL-10表達更高，IL-6及Visfatin表達更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組UAP患者治療前后血清IL-6、IL-10及Visfatin水平變化（±s）

表3 兩組UAP患者治療前后血清IL-6、IL-10及Visfatin水平變化（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05；UAP：不穩定型心絞痛

?

2.5 離子色譜模式分析代謝輪廓采用UPLC-QTOF MS正負離子模式對兩組患者治療前后血清進行分析，兩組治療前后血清代謝產物分離良好，峰谷清晰。正離子模式下代謝產物數量及信號強度均大于負離子模式。通過對正、負離子模式下代謝色譜圖間進行對比，發現對照組治療前后血清差異物雖有一定變化，但并不明顯，觀察組治療后較治療前存在明顯差異，表明檢測結果具有差別意義。見圖1。

2.6 PCA法分析主要代謝生物標記物采用PCA分析法分析治療前后血清代謝物出現變化的有效性。在正離子模式（R2X＝0.9239，Q2＝0.8541）和負離子模式（R2X＝0.9113，Q2＝0.8754）下，對照組治療前后血清主成分無明顯差別，觀察組治療前后血清主成分出現差異。圖2-3。

圖1 離子色譜模式下正、負離子基峰強度

2.7 質譜儀分析代謝生物標記物通過數據庫標準圖譜比對或標準品對照驗證，對照組治療前、后血清中代謝生物標記物無明顯變化，而觀察組治療后與治療前相比，共確定5種潛在的生物標記物，分別為溶血磷脂、花生四烯酸、色氨酸、膽汁酸及9’-羧基-γ-生育酚。與治療前比較，觀察組治療后血清色氨酸、9’-羧基-γ-生育酚含量升高，溶血磷脂、花生四烯酸、膽汁酸含量下降，見表4。

3 討論

丹參多酚酸鹽注射液用于治療UAP在臨床有較好效果，閆奎坡等[8]對臨床研究進行Meta分析，結果顯示丹參多酚酸鹽注射液治療UPA效果明顯，且安全性較高。李彬等[9]通過細胞模型實驗證實，丹參多酚酸鹽注射液可降低血管平滑肌細胞BMP-2的表達，從而抑制動脈粥樣硬化發生。目前，丹參多酚酸鹽注射液治療心血管疾病的研究和報道較多，但大多僅限于臨床療效觀察，對分子水平研究報道較少。

圖2 對照組治療前后血清樣本主成分

圖3 觀察組治療前后血清樣本主成分

表4 觀察組治療前后血清代謝生物標記物

本研究通過臨床對比發現應用丹參多酚酸鹽聯合常規西藥治療UAP在心電圖和臨床癥狀上療效確切，這與莊瑞娟等[10]的研究結果相同。陳少青等[11]報道UAP患者血清IL-6及Visfatin表達升高，其中白脂肪分泌的Visfatin[12]可促進外周血IL-6表達升高，刺激血管內皮產生NF-kB并激活NF-kB/VCAM-1信號通路，招募白細胞聚集，參與早期動脈硬化形成[13]。而IL-6是早期反應動脈硬化的指標，且可介導斑塊趨于不穩定，增加心肌梗死發生的危險[14]。IL-10可有效抑制血管平滑肌產生的炎癥因子并可促進軟斑塊硬化，在延緩動脈硬化的同時可有效減少血管不良事件的發生[15]。本研究發現，丹參多酚酸鹽注射液聯合常規西藥降低UAP患者血清IL-6及Visfatin表達的同時，可有效提高血IL-10表達，說明丹參多酚酸鹽注射液可起到抗炎作用。

ET-1是目前已知的最強的血管收縮因子，而NO是重要的血管舒張因子之一，二者具有拮抗作用[16]。Ghrelin最早為在胃中發現的可以與生長激素促分泌受體相結合的一種內源性配體[17]，研究[18]發現，Ghrelin與心血管疾病密切相關，Ghrelin具有較強的血管舒張作用，尤其是可有效的逆轉ET-1所致的血管收縮。Wiley研究顯示，Ghrelin的舒張血管作用甚至強于BNP和PGI2，與腎上腺髓質素作用相當[19]。本研究發現，對照組患者外周血NO含量上升，ET-1、EMPs表達下降，這可能是由于硝酸酯類藥物有效的釋放大量NO，起到擴張冠狀動脈的作用，改善了冠脈缺血的癥狀，從而使ET-1、EMPs表達降低。常規藥物聯合丹參多酚酸鹽注射液治療可使UAP患者周血NO含量更高，ET-1、EMPs的表達更低。說明丹參多酚酸鹽可能加強硝酸酯類藥物擴張冠脈、改善冠脈供血，也可能由于丹參多酚酸鹽本身具有一定的擴張冠脈、改善心肌供血的作用，減輕缺血對心肌的損傷，進而改善UAP患者臨床癥狀及心電圖等指標。

已證實持續而嚴重的心肌細胞缺氧后，可引起心肌細胞壞死、凋亡和自噬，死亡的心肌細胞破裂后，大量磷脂釋放到血液中，在磷脂酶的作用下磷脂裂解成溶血磷脂[20]。本研究在常規治療方案基礎上應用丹參多酚酸鹽注射液后，UAP患者血清溶血磷脂減少、色氨酸含量增加。色氨酸是人體必需氨基酸之一，色氨酸/犬尿氨酸代謝途徑若過多分解，其中間產物喹啉酸和吡啶羧酸雖可誘導iNOS合成增加，但卻使iNOS生成的四氫生物蝶呤表達降低后，精氨酸在iNOS作用下生成NO含量減少[21]，從而使血管舒張力降低，誘發心絞痛等癥狀。本組資料顯示，觀察組UAP患者血清色氨酸含量升高，提示丹參多酚酸鹽注射液可能通過減少色氨酸/犬尿氨酸代謝途徑的分解，增加了四氫生物蝶呤的表達，進而使NO含量升高。已有研究報道，劇烈的心絞痛可刺激交感神經系統，使血中兒茶酚胺增高，致使機體合成所需物質效率降低，加快分解脂肪、糖元及脂肪酸，增加花生四烯酸在血液中的含量[22]。本研究發現丹參多酚酸鹽注射液可降低UAP患者血清中花生四烯酸含量，分析其原因可能為UAP患者心絞痛等癥狀緩解后，患者自身應激性降低，使脂代謝趨于正常。9’-羧基-γ-生育酚雖然是維生素E酯化水解的產物，但其抗氧化性可與維生素E相當，是人體內最強天然抗氧化物之一[23]。本研究證實，丹參多酚酸鹽注射液可明顯提高UAP患者外周血9’-羧基-γ-生育酚的含量，起到較強的抗氧化、抗炎作用。

綜上所述，丹參多酚酸鹽注射液可能通過影響心肌細胞氨基酸代謝、脂代謝和增加抗氧化性，進而起到擴張血管、減少炎癥因、改善心肌供血的作用，從而減輕UAP患者臨床癥狀，提高生存質量。

［1］徐三彬，張華，鄭建普，等.同型半胱氨酸對2型糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變的影響［J］.臨床心血管病雜志，2016，32（5）：468-471．

［2］何珊珊，王曉燕，趙英帥，等.冠心病患者冠狀動脈病變程度與血清胱抑素C及內皮功能相關性分析［J］.重慶醫學，2017，46（1）：64-71．

［3］孫曉輝.丹參多酚酸鹽與丹紅注射液治療老年不穩定心絞痛療效觀察［J］.遼寧中醫藥大學學報，2014，16（9）：182-183．

［4］劉紅軍，王麗華，魏文紅.血脂康對不穩定性心絞痛患者炎癥因子、內皮功能及頸動脈粥樣斑塊的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19（16）：323-327．

［5］王伊林，單曉彤，柴花，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉腹腔注射對阿霉素心肌病大鼠心功能及左室纖維化的影響［J］.山東醫藥，2016，56（7）：34-36．

［6］Bernal-Mizrachi L，Jy W，Jimenez JJ，et al.High levels of circulating endothelial microparticles in patients with acute coronary syndromes［J］．Am Heart J，2003，145（6）：962-70．

［7］Deng WK，Wang YB，Liu ZX，et al.HemI：A toolkit for Illustrating Heatmaps［J］．PLOS One，2014，9（11）：e111988．

［8］閆奎坡，朱翠玲，孫彥琴，等.丹參多酚酸鹽注射液治療不穩定型心絞痛的Meta分析［J］.中國中醫急癥，2015，24（5）：771-774．

［9］李彬，尹慧君.丹參多酚酸鹽對大鼠血管平滑肌細胞鈣化的抑制作用［J］.武警醫學，2013，24（7）：580-582．

［10］莊瑞娟，金衛東，陶以嘉.丹參多酚酸鹽注射液治療不穩定心絞痛的療效［J］.江蘇醫藥，2014，40（23）：2893-2894．

［11］陳少青，單曉彤，王伊林，等.口服銀杏葉軟膠囊輔助治療冠心病患者血清炎癥因子、氧化應激標志物及血漿內脂素水平變化［J］．山東醫藥，2016，56（3）：44-45．

［12］Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of in sulin［J］．Science，2005，307（5708）：426-430．

［13］Galkina E，Ley K.Vascular adhesion molecules in atherosclerosis［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（11）：2292-2301．

［14］Ognjanovic S，Bryant-Greenwood GD.Pre-B cell colony enhancing fator，a novel cytokine of human fetal mem-branes［J］．Am J Obstet Gynecol，2002，187（4）：1051-1058．

［15］Zhang DF，Song XT，Chen YD，et al.Prognostic performance of interleukin-10 in patients with chest pain and mild to moderate coronary artery heart lesions-an 8-year followup study［J］．J Geriatr Cardiol，2016，13（3）：244-251．

［16］韓旭，王高丹.冠心病的發病機制及與內皮素、一氧化氮相關性研究進展［J］．中國醫藥導報，2014，11（11）：167-169．

［17］Kojima M，Hosoda H，Date Y，et al.Ghrelin is a growthhormone-releasing acylated peptide from stomath［J］.Nature，1999，402（6762）：656-660.

［18］Kleinz MJ，Maguire JJ，Skepper JN，et al.Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and desoctonoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man［J］．Cardiovase Res，2006，69（1）：227-235．

［19］Wiley KE，Davenprot AP.Comparison of vasodilators in human internal mammary artery：Ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1［J］．Br J Pharmacd，2002，136（8）：1146-1152．

［20］王廣基，阿基業，嚴蓓，等.代謝組學研究冠心病中醫分型的體內物質基礎［J］.世界科學技術-中醫藥現代化，2009，11（1）：127-133．

［21］孔紅，朱鼎良.色氨酸/犬尿氨酸代謝途徑與心血管疾病［J］.中華高血壓雜志，2012，20（5）：433-435.

［22］Jiang M，Kang L，Wang Y，et al.A metabonomic study of cardioprotection of ginsenosides，schizandrin，and ophiopogonin D against acute myocardial infarction in rats［J］．BMC Complement Altem Med，2014，23（14）：350-360．

［23］藺娟，閔祺，任麗萍，等.高效液相色譜-熒光檢測法同時測定多烯酸乙酯軟膠囊中4種生育酚的含量［J］．藥物分析雜志，2015，35（10）：1866-1871．

Effect of Salvia Miltiorrhiza Injection on Unstable Angina Pectoris,Serum Inflammatory Factors and Metabonomics

Song Jianjiang1,Yang Yingjun2,Su Teng2,Zhao Qinxu3.
1 Department of Cardiology,the First People's Hospital of Jiashan,Jiashan（314100）,China;2 Department of Cardiology,Tieling Central Hospital，Tieling（112001）,China；3 Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning（530200）,China

ObjectiveTo investigate the mechanism of intravenous infusion of Salvia miltiorrhiza injection in the treatment of unstable angina pectoris（UAP）.MethodsSeventy-three patients with UAP were randomly divided into observation group（n＝42）and control group（n＝31）.The patients in the two groups were treated with conventional therapy.The observation group was given intravenous drip of Salvia miltiorrhiza injection on the basis of the experiment.The course of treatment was 14 days.The ratio of nitrate reductase assay were used to detect serum nitric oxide（NO）content;ELISA method was used to detect endothelin-1（ET-1）,Ghrelin,IL-6 and IL-10 expression of peptide and lipid Visfatin;Ultra high performance liquid chromatography（HPLC）and component analysis were used to analyze the differences in serum metabolites between the two groups,and the potential biomarkers were analyzed by EZinfo using principle components analysis.ResultsCompared with control group,observationgroup had higher total efficiency in the clinical symptoms and ECG（the efficiency of clinical symptoms:83.87%vs 66.74%,P＜0.05;the efficiency of cECG:88.33%vs 54.84%,P＜0.05）.After treatment,the serum NO,Ghrelin,IL-10 expression were increased（P＜0.05）,ET-1,IL-6 and Visfatin expression were decreased in control group（P＜0.05）;compared with control group,the observation group after treatment had higher expressions of serum NO,IL-10,and Ghrelin[NO:（66.79±8.11）μmol/L vs（60.34±4.86）μmol/L,P＜0.05;Ghrelin:（23.64±3.25）μg/L vs（15.81±1.87）μg/L,P＜0.05;IL-10:（174.18±9.95）pg/mL vs（166.39±17.21）pg/mL,P＜0.05]and lower levels of ET-1 IL-6 and Visfatin[ET-1:（55.59±6.37）pg/mL vs（69.24±9.37）pg/mL,P＜0.05;IL-6:（70.81±5.28）pg/mL vs（88.39±6.37）pg/mL,P＜0.05;Visfatin:（19.68±3.39）μg/mL vs（29.71±3.88）μg/mL,P＜0.05].After treatment in observation group,tryptophan and 9'-carboxy-γ-chromanol were increased,lysophospholipids,arachidonic acid and bile acid content were decreased,while the metabolites in control group remained the same as those before treatment.Conclusion Salvia miltiorrhiza injection may play an important role in adjuvant therapy of UAP,such as relaxing blood vessels,anti-oxidation,reducing inflammation and protecting myocardial cells.

coronary heart disease;Salvia miltiorrhiza injection;inflammatory factor;etabonomics;endothelin-1;nitric oxide

國家自然科學基金（No.816607013）

1浙江省嘉善縣第一人民醫院心內科（嘉善314100）；2遼寧省鐵嶺市中心醫院心內科（鐵嶺112001）；3廣西中醫藥大學（南寧530200）

宋建江，Tel：15157357856；Email：ZJsongjianmin@126.com

（收稿：2017-07-01修回：2017-08-17）