姜黃素聯合多奈哌齊治療老年性癡呆患者療效觀察

葉茂盛 潘鋒 蔣藍英 傅仲穎 酈旦明

姜黃素聯合多奈哌齊治療老年性癡呆患者療效觀察

葉茂盛 潘鋒 蔣藍英 傅仲穎 酈旦明

阿爾茨海默病；姜黃素；多奈哌齊；認知功能

阿爾茨海默病（alzheimer’s disease，AD）也被稱為老年性癡呆，一種以進行性記憶損害和認知功能障礙為主要表現的神經系統退行性疾病。目前尚無根治AD的藥物，成為公共健康和醫療界的挑戰之一[1-2]。WHO報告顯示，AD越來越嚴重威脅著人類的健康，美國有調查顯示年齡在85歲左右的老年人，其中有50%正面臨AD的侵襲[3]。姜黃素（curcumin）是近年來研究的熱點之一，研究[4]表明，姜黃素具有改善認知功能的作用。多奈哌齊用于治療阿爾茨海默病已有20余年，具有較好的療效及安全性。本研究觀察姜黃素聯合多奈哌齊治療AD的療效，探討姜黃素對癡呆的防治作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料選擇2013年6月—2016年12月在我院老年病科門診及住院符合條件的AD患者60例，采用隨機數字表法隨機分為多奈哌齊治療組30例，男16例，女14例，平均年齡（74.26±6.38）歲，吸煙9例，受教育時間（9.78±1.52）年。姜黃素聯合多奈哌齊治療組（聯合用藥組）30例，男17例，女13例，平均年齡（75.18±7.42）歲，吸煙10例，受教育時間（9.56±1.61）年。兩組治療前均進行神經心理學測試評分，兩組均完成研究。本研究經過醫院倫理委員會批準。兩組患者的人口學特征（性別、年齡）、吸煙、受教育時間以及MMSE評分、ADL評分、ADAS-cog評分方面具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標準（1）65歲以上，男女不限，小學及以上文化程度；（2）主訴或知情者報告有認知障礙，病程超過6個月；（3）哈金斯基缺血指數量表（hachinskilschemic scale，HIS）評分＜4分，排除血管性癡呆；（4）漢密爾頓抑郁量表＜17分，排除抑郁癥；（5）符合美國精神障礙診斷和統計手冊第4版（DSM.IV）的診斷標準以及美國國立神經病和卒中學會阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINCD-ADRDA）制定的AD診斷標準；頭顱CT或MRI掃描支持AD診斷；按簡易精神狀態檢查表（minimum mentol state examination，MMSE）評分標準：小學文化得分≤20分，中學及以上文化≤24分為阿爾茨海默病。（6）患者及家屬同意并簽署知情同意書，具有較高的治療依從性。

1.3 排除標準（1）急性譫妄狀態等意識障礙；（2）伴有帕金森病、Pick病、腦出血、腦血栓、癲癇等影響認知功能的神經系統疾病患者；（3）有嚴重心、肝、腎、血液、內分泌系統等疾病及嚴重聽力及視力障礙的患者；（4）患者及家屬病史提供不可靠；（5）過敏體質及對姜黃素或鹽酸多奈哌齊過敏者；（6）未簽署知情同意書的患者。

2 方法

2.1 治療方法多奈哌齊組：給予多奈哌齊片（商品名：安理申）1次5mg，1天1次，口服，睡前服，4周后將劑量改為1次10mg，1天1次，口服，維持該劑量至24周研究結束；聯合用藥組：在同樣方法服用多奈哌齊基礎上加服姜黃素（商品名：杰諾）0.5g，1天2次，口服，持續24周。兩組均給予常規治療，包括抗血小板聚集、抗凝、調脂、降壓、降糖及β受體阻滯劑、硝酸酯類等，服藥期間停用銀杏葉制劑等促智及改善認知藥物。

2.2 神經心理學測試方法兩組患者分別在治療前、治療后12周和24周進行MMSE、日常生活活動量表（activies of daily living，ADL）、阿爾茨海默病評估量表認知分量表（alzheimer's disease assessment scale cognitive subscale，ADAS-cog）的測評，并根據評分判定療效。MMSE量表評定患者的認知功能，檢查項目包括定向力（時間和地點）、記憶力（即刻記憶和延遲記憶）、計算力、注意力、語言能力和視空間能力等，滿分為30分，分值越高，患者認知功能越好。ADL行為量表評價患者日常生活活動能力，共20個項目，總分為80分，分值越高，患者日常生活能力越差。ADAS-cog量表評定認知功能及藥物療效，包括單詞回憶、命名、命令、結構性練習、意向性練習、定向力、單詞辨認測試、口語能力、注意力等12個項目，量表評分范圍0（無損害），-70分（嚴重損害），分值越高，認知損害越嚴重，將改善4分作為藥物顯效的判斷標準[5]。

2.3 統計學方法數據應用SPSS13.0統計軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

治療后，兩組患者MMSE評分均有升高，聯合用藥組明顯好于多奈哌齊組（P＜0.05）；兩組患者ADL評分均有降低，聯合用藥組較多奈哌齊組有明顯改善（P＜0.05）。經藥物治療24周后，兩組患者ADAS-cog評分均較治療前明顯降低，且改善均超過4分（P＜0.05或P＜0.01）。聯合用藥組較多奈哌齊組ADAS-cog評分降低更明顯（P＜0.05），見表1～3。

4 討論

阿爾茨海默病病因及發病機制尚不明確。乙酰膽堿是與學習、記憶相關的神經遞質，海馬、皮質等部位的膽堿乙酰轉移酶（ChAT）活性降低，導致突觸前間隙乙酰膽堿合成、攝取、儲存和釋放減少，乙酰膽堿濃度的降低導致認知功能下降。膽堿酯酶抑制劑可改善乙酰膽堿的代謝平衡，從而達到改善認知的作用。

多奈哌齊是一種特異性的膽堿酯酶抑制劑，目前廣泛應用于臨床，被多個指南所推薦，對包括阿爾茨海默病在內的多種認知功能障礙均有改善作用，具有較好的安全性和耐受性。姜黃素是從姜黃根莖中提取的一類二酮類化合物，具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。研究表明，姜黃素在神經系統中具有抗淀粉樣蛋白形成和聚集、抑制細胞凋亡和減輕免疫炎癥反應等作用，起到神經保護、改善認知損害的作用[6-7]。姜黃素能夠保護并增加轉基因小鼠海馬CA1區ChAT的表達及活性，提示姜黃素可能是通過改善膽堿能神經元功能發揮作用[8]。

表1 兩組老年性癡呆患者治療前后MMSE評分對比（分±s）

表1 兩組老年性癡呆患者治療前后MMSE評分對比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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表2 兩組老年性癡呆患者治療前后ADL評分對比（分±s）

表2 兩組老年性癡呆患者治療前后ADL評分對比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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表3 兩組老年性癡呆患者治療前后ADAS-cog評分對比（分±s）

表3 兩組老年性癡呆患者治療前后ADAS-cog評分對比（分±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與多奈哌齊組比較，△P＜0.05

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AD典型病理學改變為老年斑和神經纖維纏結形成。β淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）是老年斑的主要成分，Aβ的異常沉積及對神經細胞的毒性作用，被認為是AD形成和發展的關鍵因素之一。研究[9]顯示，姜黃素能干擾Aβ合成和延伸,并且能使已形成的Aβ纖維降解。動物實驗證實姜黃素可明顯減少Aβ在海馬區的沉積[10]，通過Aβ降解酶限制Aβ誘導的炎癥反應而發揮神經保護作用，可能是姜黃素減少Aβ沉積的作用機制之一[11]。糖原合成酶激酶3β（glycogen synthesis kinase 3β，GSK3β）可以調節γ-分泌酶的產生，姜黃素能抑制GSK3β活性，減少Aβ的形成。GSK3β是多種信號轉導途徑中的一個關鍵酶,參與了阿爾茨海默病等神經系統退行性疾病的病理生理過程[12-13]。GSK3β參與了Wnt/β-catenin信號通路的調節，其活性升高可促進細胞凋亡[14]。有研究[15]發現，姜黃素通過抑制GSK3β的表達激活Wnt/β-catenin信號通路途徑，從而減少細胞凋亡。姜黃素發揮神經保護作用的機制可能是通過多種途徑實現的。

本研究結果顯示，多奈哌齊組及聯合姜黃素用藥組在治療12周及24周后，MMSE評分均有提高，均有效改善AD患者的認知功能，聯合用藥改善認知功能的療效更顯著。兩組在治療12周及24周后ADL評分均有減少，表明藥物治療可提高患者生活自理能力，聯合用藥組改善日常生活能力的療效優于多奈哌齊單藥組。兩組ADAS-cog評分在24周治療后均較治療前下降明顯，且聯合用藥組藥物療效優于多奈哌齊單藥組。聯合用藥療效優于單藥的原因可能與兩種藥物不同的作用機制及藥物之間的協同作用有關。由于本研究樣本量較小、觀察時間較短，姜黃素是否能作為癡呆的輔助治療方法，改善癡呆患者的預后，還需要更大規模樣本、更長時間的前瞻性研究來進一步證實，其安全性也需進一步觀察。

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浙江省中醫藥科技計劃項目（No.2013ZB097）；杭州市科技發展計劃項目資助（No.20150733Q40）

浙江省中西醫結合醫院老年病科（杭州310003）

葉茂盛，Tel：15068892185;E-mail：maoshengyea@126.com

（收稿：2017-04-22修回：2017-05-29）