不同劑量右美托咪定對利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

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(1.廣州醫科大學附屬第六醫院，暨南大學附屬清遠市人民醫院，廣東清遠，511500；2.暨南大學；3.南方醫科大學深圳醫院)

·臨床醫學·

不同劑量右美托咪定對利多卡因硬膜外阻滯EC50的影響

楊經文1，包凱蓓2，譚志敏3，徐海燕1，劉衛華1，李光婷1

(1.廣州醫科大學附屬第六醫院，暨南大學附屬清遠市人民醫院，廣東清遠，511500；2.暨南大學；3.南方醫科大學深圳醫院)

目的探討右美托咪定對利多卡因硬膜外阻滯時EC50的影響。方法在硬膜外阻滯下行下肢及下腹部擇期手術的患者100例，年齡19～56歲，體重48～75kg，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，隨機將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組，利多卡因混合右美托咪定(混合組)。采用序貫法測定各組利多卡因在硬膜外阻滯時皮膚鉗夾反應的EC50，并記錄Ramsay評分及不良反應的發生情況。結果利多卡因組的利多卡因EC50為1.29%～1.49%,混合組的利多卡因EC50分別為1.03%～1.14%，0.75%～0.84%，0.71%～0.81%，混合組與利多卡因組相比，EC50有統計學差異(P<0.05)，Ramsay評分升高(P<0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現竇性心動過緩。結論右美托咪定可降低利多卡因硬膜外阻滯時的EC50,并且在濃度0.50 μg/kg時達到最佳效果。

右美托咪定; 利多卡因; 半數有效濃度; 硬膜外阻滯

對于下腹部和下肢的手術，硬膜外阻滯具有良好麻醉效果，而且便于實施術后鎮痛。在藥物選擇中，羅哌卡因和布比卡因作用時間長，阻滯效果好，但毒性大，尤其是心臟毒性引起的心跳驟停難以復蘇。利多卡因是目前最安全的硬膜外藥物之一，起效快，但作用時間短，需反復加藥，中毒發生率也隨之升高，因此需界定最小的劑量減少副反應[1,2]。右美托咪定是一種特異性α2腎上腺素能受體激動劑，已廣泛用于臨床麻醉和圍術期鎮痛鎮靜，現已明確其主要通過脊髓發揮抗傷害性效應，通過外周和中樞共同發揮抗交感活性效應，減少體內的應激反應[3]，也有研究報道右美托咪定可以減少羅哌卡因局部麻醉的使用濃度，延長麻醉阻滯時間[4]。本研究擬探討右美托咪定對利多卡因硬膜外阻滯半數有效濃度(median efetive concentrationg，EC50)的影響，為其量效關系提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月～2016年3月在廣州醫科大學附屬第六醫院行下肢及上腹部擇期手術患者100例，年齡19～56歲，體重48～75 kg，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。近期未服用鎮痛藥物，無精神疾病病史及局麻藥過敏史，無心、肺、肝、腎疾病史，凝血功能未見異常，脊柱無畸形。采用隨機數字表法將其分為4組，每組25例，分別為利多卡因組(1組)，混合組(3組)：利多卡因混合右美托咪定(0.25 μg/kg，0.50 μg/kg，0.75 μg/kg)。鹽酸右美托咪定(批號11110734，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格2 mL∶200 μg)。四組患者的年齡、體重、身高、性別構成比均無顯著性統計學差異(P>0.05)(見表1)。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

表1 四組患者一般情況各指標比較

1.2麻醉方法患者均無術前麻醉用藥，入手術室后監測平均動脈壓(MAP)、心電圖(ECG)、心率(HR)、動脈血氧飽和度(SPO2)、呼吸頻率(RR)，建立上肢靜脈通道，選擇腰2/3椎間隙行硬膜外穿刺，向頭端放置硬膜外導管4 cm，回抽無血液及腦脊液后，各組分別注入單純利多卡因或利多卡因右美托咪定混合液共15 mL，給藥后10 min以有齒鑷鉗夾腹股溝皮膚詢問患者是否有疼痛感覺為麻醉是否有效的標準，5秒如果無疼痛反應，則為麻醉有效，計為(+)，如患者能感覺到疼痛，則為麻醉失效，計為(-)，對于麻醉失效的病人，在手術前再追加2%利多卡因10mL，直至能夠手術，確保患者術中無疼痛感。

1.3 EC50的測定方法采用序貫法[5-6]分別測定各組利多卡因的EC50。在利多卡因組：第一例患者從1%的利多卡因15mL硬膜外注入，如果麻醉有效(+)，下一例患者的利多卡因濃度則減少0.1%，如果下一例患者麻醉仍然有效(+)，則再進行第三例患者，利多卡因濃度再下降0.1%，反之則利多卡因的濃度則上升0.1%；在混合組，每一例患者的利多卡因內混合右美托咪定，利多卡因濃度則根據麻醉有效或無效分別減少或增加一個濃度梯度如上述方法所示，右美托咪定組內濃度維持不變。各組劑量濃度梯度設計分別為：利多卡因組的利多卡因的濃度分別為1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%；混合組：0.25 μg/kg右美托咪定分別與下列梯度濃度利多卡因相配比：分別為0.95%、1.05%、1.15%、1.25%、1.35%；右美托咪定0.50μg/kg配比的利多卡因濃度梯度分別為0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%；右美托咪定0.75 μg/kg配比的利多卡因濃度梯度為0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%。

1.4觀察指標觀察記錄各組患者麻醉前、麻醉后5 min、10 min和20 min 平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SPO2) 、Ramsay評分，記錄有關不良反應的發生情況。

1.5 Ramsay評分方法1級 ：清醒：患者焦慮、不安或煩躁；2級：清醒：患者合作、定向力良好或安靜；3級：清醒：患者僅對命令有反應；4級：睡眠：患者對輕叩眉間或強聲刺激反應敏捷；5級：睡眠：患者對輕叩眉間或者強聲刺激反應遲鈍；6級：睡眠：患者對輕叩眉間或者強聲刺激無任何反應。

2 結 果

2.1 EC50及95% 可信區間： 四組利多卡因的EC50及95 % CI分別為1.39±0.12%(1.29%～1.49%)，1.09±0.06%(1.03%～1.14%)，0.79±0.05%(0.75%～0.84%)，0.76±0.06%(0.71%～0.81%)。與利多卡因組相比，混合組利多卡因的EC50顯著降低 (P<0.05)；并隨右美托咪定濃度增加而逐步降低；右美托咪定0.75 μg/kg與0.50 μg/kg組相比，EC50無統計學差異(P>0.05)，而Ramsay評分卻升高(P<0.05)；右美托咪定0.25 μg/kg混合組與利多卡因組比較，Ramsay無統計學差異(P>0.05)；右美托咪定0.75 μg/kg混合組有2例患者出現嚴重竇性心動過緩副反應，最低心率45 bpm，均可被阿托品逆轉；四組患者SPO2和低血壓反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 四組的利多卡因EC50及95% CI的比較和麻醉后10min Ramsay評分的比較

a：與利多卡因組相比，P<0.05；b：與右美托咪定0.25μg/kg組相比，P<0.05；c：與右美托咪定0.5μg/kg組相比，P<0.05。

從擬合曲線的趨勢上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈向內凹的趨勢，右美托咪定可以顯著增強利多卡因的局部麻醉作用。(見圖1)

圖1 四組患者利多卡因EC50的趨勢曲線圖

3 討 論

從本研究可以得出，右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，隨著劑量增大，其協同輔助麻醉作用增強，使局麻藥利多卡因以較小的藥物濃度就能達到較好的麻醉阻滯效果。右美托咪定在硬膜外給藥時0.5 μg/kg的濃度可達到最好的效果，濃度繼續增加則其效應增加不明顯，但心動過緩、過度鎮靜等副作用的發生率會明顯增加。由于右美托咪定能降低利多卡因硬膜外阻滯的EC50，Ramsay評分隨著劑量加大而增加，表明右美托咪定能增強利多卡因的抗交感作用，右美0.25 μg組與利多組Ramsay評分比較無統計學差異，EC50下降有統計學差異，表明右美托咪定增強利多卡因的抗交感作用主要可能是通過局部起作用。EC50是指能引起50%陽性反應或50%藥物效應的血漿藥物濃度或藥效反應濃度，可敏感地反映藥物濃度與效應的變化關系，是臨床上或實驗室用于研究藥物量效關系的敏感指標[7]。序貫法[5-6]是一種確定半數有效劑量或濃度的經典方法，其方法是從有效劑量開始實驗，受試對象順序進行，從而使劑量進程集中在最有效反應50%附近，已廣泛用于麻醉藥理學領域，最大的優點是能很大程度上節約了實驗樣本量。從趨勢曲線上看，利多卡因的EC50隨著右美托咪定劑量的改變呈內凹形的變化趨勢，提示作用機理不同的兩藥，合用可以產生協同效應。

右美托咪定作為高選擇性α2腎上腺素能受體(α2-AR)激動劑廣泛參與疼痛調節，外周神經組織的α2-AR可見于外周感覺神經末梢、交感神經末梢以及損傷神經的周圍；脊髓水平的α2-AR主要分布于背角神經元和初級傳入末梢；脊髓以上的α2-AR主要見于延腦頭端腹內側區(RVM)和藍斑區(LC)等[8]。去甲腎上腺素(NE)是體內下行抑制系統的重要神經活性物質之一。來源于腦干下行系統的腎上腺素能神經纖維，可釋放NE激活背角的α2-AR，從而產生鎮痛及抗交感活性作用[9]。國外學者證明，可樂定、右美托咪定等α2腎上腺素能受體激動劑可通過激活脊髓水平的α2-AR從而產生鎮痛作用[10]。

本實驗僅以鉗夾腹股溝皮膚時地疼痛反應的(+)或(-)作為標準，后續研究可考慮使用更精確的疼痛刺激量化指標作為實驗計量資料，如VAS評分，或測定各組患者術中及術后血液中的促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇(COR)等應激水平指標。

總之，右美托咪定能夠降低利多卡因的EC50，同利多卡因可產生協同效應，同時右美托咪定可通過外周神經起到鎮痛作用。但是其作用的具體環節及信號轉導通路有待進一步研究。

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EffectofdifferentdoseDexmedetomidineonEC50ofLidocaineforepiduralblock

YANG Jingwen,BAO Kaibei,TAN Zhimin,et al

(TheSixthHospitalAffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversity,QingyuanPeople’sHospitalAffiliatedtoJinanUniversity,Qingyuan511500,Guangdong,China)

ObjectiveTo investigate the effect of different dose dexmedetomidine on median effective concentration(EC50) of lidocaine for epidural block.Methods100 ASAⅠ～Ⅱpatients aged 19～56 years,with weight of 48～75 kg,scheduled for lower extremity or lower abdomen surgery under epidural block,were randomly divided into 4 groups(n=25 in each):lidocaine group,mixture groups(lidocaine combined with dexmedetomidine).Up-and-down sequential method was used to measure EC50of lidocaine in each group.Ramsay score and adverse events were recorded.ResultsThe EC50of lidocaine in lidocaine group were 1.29%～1.49%,in mixture groups were separately 1.03%～1.14%,0.75%～0.84%,0.71%～0.81%.Compared with lidocaine group,the EC50of three mixture groups were all decreased significantly(P<0.05),the Ramsay scores were increased significantly(P<0.05).Two serious bradycardia happened in lidocaine combined with 0.75 μg/kg dexmedetomidine mixture group.ConclusionDexmedetomidine can significantly decrease the EC50of lidocaine for epidural block,0.50 μg/kg dexmedetomidine can take the best effect.

dexmedetomidine; lidocaine; EC50; epidural block

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.04.008

2017-01-12；

2017-05-05

廣東省醫學科學技術研究基金項目(編號：A2014839)；清遠市科技局項目(編號：2013A008).

R452

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秦旭平)