顱內動脈瘤介入治療發展史和新進展

曹向宇 王君 杜志華 劉新峰 梁永平 蘇慧

·神經科學發展史·

顱內動脈瘤介入治療發展史和新進展

曹向宇 王君 杜志華 劉新峰 梁永平 蘇慧

隨著新技術和新材料的發展，血管內介入治療業已成為顱內動脈瘤的主要治療方法。顱內動脈瘤介入治療的發展歷經70余年，主要包括3個階段：第1階段，1940-1960年的電凝致顱內動脈瘤內血栓形成時期；第2階段，1970-1990年的球囊栓塞顱內動脈瘤時期；第3階段，1990年至今的彈簧圈栓塞顱內動脈瘤時期。近年來，血流導向裝置和動脈瘤腔內血流阻斷裝置的廣泛應用也為顱內動脈瘤的治療開拓新的方向。

顱內動脈瘤； 栓塞，治療性； 球囊和橢圓囊； 支架； 醫學史； 綜述

顱內動脈瘤致蛛網膜下隙出血（SAH）是最為危重的腦血管病，美國心臟協會（AHA）/美國卒中協會（ASA）指南指出，顱內動脈瘤致蛛網膜下隙出血的病死率為8%～60%［1］。根據《中國蛛網膜下腔出血診治指南2015》［2］報道，一次蛛網膜下隙出血的病死率約為27%、兩次升至70%，且3個月內病死率為45%～49%。因此，一旦發現蛛網膜下隙出血，應盡早積極處理，主要治療方法是手術夾閉治療和介入栓塞治療。介入栓塞治療經過數十年的發展，取得長足進步，目前已經成為治療急性顱內動脈瘤破裂出血的主要方法。本文擬對顱內動脈瘤介入治療發展史和最新進展進行綜述。

一、電凝致顱內動脈瘤內血栓形成時期

顱內動脈瘤的介入治療發展史十分坎坷，主要是隨著介入材料的進步而發展的［3］。1941年，Werner等［4］首次報告電凝治療顱內動脈瘤，經眼眶將鍍銀導絲置入動脈瘤腔內，通電加熱導絲至80℃并維持40秒，致動脈瘤內血栓形成，從而達到治療目的。同期也有多項此種電凝方法用于治療其他部位動脈瘤的報道。盡管電凝治療動脈瘤的方法已有70余年歷史，甚至很多臨床醫師已經遺忘這種技術，但是最近仍被很多神經介入醫師認為是治療顱內動脈瘤的有效方法，特別是特殊的顱內微小動脈瘤。2016年，首都醫科大學附屬北京天壇醫院李佑祥教授研究團隊發表電凝治療顱內微小動脈瘤的小樣本臨床研究結果，治療效果滿意，由此可見技術進步具有循環往復性［5］。此后，眾多學者提出很多有創意的治療方法，例如，1965年Mullan等［6］采用立體定向技術將電極置入動脈瘤腔內，通過電流加熱誘發動脈瘤內血栓形成以治療顱內動脈瘤。此種方法即使在立體定向技術已大為發展的今天，仍存在較高的難度和風險，但是我們依然欽佩Mullen教授的這種開創性精神；1963年Gallagher［7］通過形似無針注射器的氣動槍將豬毛注射至動脈瘤腔內以治療顱內動脈瘤，并將這種方法稱為Pilojection；1965年Alksne和Fingerhut［8］在磁力引導下將鐵顆粒植入動脈瘤腔內，也達到一定的治療效果。

盡管20世紀40～60年代的治療方法充滿創意性，但是在有效性和安全性方面并無實質性進步。為何在20余年的發展進程中，始終沒有學者采用介入栓塞的方式治療顱內動脈瘤呢？這是由于當時普遍認為將導管置入顱內動脈是高風險且有害的。直至1964年Luessenhop和Velasque［9］驗證顱內置入導管的可行性，他制備了一個復雜裝置，導管頭端可以應用對比劑充盈，當導管頭端被充盈后演變為球囊樣結構，隨即被快速的血流沖入頸內動脈，該項研究證實此種治療方法是安全、有效的。

二、球囊栓塞顱內動脈瘤時期

顱內置入導管問題的解決，使顱內動脈瘤介入栓塞技術進入快速發展時期。這一時期最為重要的人物是前蘇聯Serbinenko教授（圖1），他從前蘇聯五一國際勞動節大游行釋放的氦氣球中獲得靈感，發明了可脫式球囊導管。Serbinenko教授的開創性工作主要包括可脫式球囊治療顱內動脈瘤，同時應用球囊輔助球囊治療顱內動脈瘤（圖2），成為目前寬頸動脈瘤再塑形技術的創意源頭。1974年，Serbinenko［10］在J Neurosurg發表應用可脫式球囊治療顱內動脈瘤的研究，為神經介入領域帶來新的希望。2000年，Neurosurgery發表文章予Serbinenko教授極高的評價，稱贊他是現代神經外科血管內治療技術的奠基人，認為他應該獲得諾貝爾獎，并提出因為Serbinenko教授，而使前蘇聯成為現代神經外科血管內治療技術的發源地［11］。單純球囊栓塞雖然取得較好的臨床療效，但其缺點亦顯而易見：血管走行迂曲的顱內動脈瘤使球囊導入困難，如分葉狀動脈瘤，球囊無法完全充盈動脈瘤腔，導致動脈瘤易復發；球囊栓塞還可以出現“球閥效應”，導致顱內動脈瘤延遲破裂出血。

圖1 Serbinenko教授Figure 1 Professor Serbinenko.embolization of intracranial aneurysms.

圖2 球囊輔助球囊栓塞顱內動脈瘤示意圖Figure 2 Diagram of balloon assisted balloon

三、彈簧圈栓塞顱內動脈瘤時期

鑒于球囊栓塞的諸多劣勢，很多學者又轉而研究電凝治療顱內動脈瘤，但臨床療效仍不甚理想。意大利Guglielmi教授（圖3）在一次電凝治療顱內動脈瘤過程中，由于未控制好電流量，將電阻絲直接燒斷在動脈瘤腔內，卻在復查時發現動脈瘤閉塞效果較單純電凝更佳，他由此獲得靈感，并在美國Target Therapeutics公司眾多工程師的協助下，發明了電解脫式彈簧圈［12-13］，由此開創顱內動脈瘤治療的全新時代。此后，顱內動脈瘤的血管內介入治療進入快車道，新型大彈簧圈如雨后春筍般不斷涌現。根據彈簧圈的柔軟度，可以分為標準、柔軟、超軟彈簧圈，標準彈簧圈更適合成籃、柔軟彈簧圈更適合填塞；根據彈簧圈的形態，可以分為二維（2D）彈簧圈、三維（3D）彈簧圈和特殊形態的360°彈簧圈等，3D彈簧圈更適合成籃、2D彈簧圈更適合填塞；根據彈簧圈的解脫方式，可以分為電解脫式、機械、水解脫式彈簧圈等。目前應用于臨床的各種類型彈簧圈多達數十種，不能簡單地認為哪種彈簧圈更具優勢，只能說哪種彈簧圈更適合某類疾病，同時術中彈簧圈的選擇也與神經介入醫師的操作習慣有關。彈簧圈的應用顯著提高血管內介入治療的有效性和安全性，但是神經介入醫師很快發現其缺點，存在較高的復發率。因此，眾多醫療器械公司通過改變彈簧圈的材質以降低介入栓塞治療的復發率，目前較為成熟的有Matrix系統（美國Boston Scienfic公 司）［14］和 HydroCoil系 統（美 國MicroVention公司）［15-16］，Matrix系統是在鉑金彈簧圈上涂有聚乳酸-羥基乙酸（PGLA）涂層，以提高栓塞成功率；HydroCoil系統通過彈簧圈內部添加水凝膠，以提高動脈瘤腔的閉塞率。

一直以來，寬頸動脈瘤是顱內動脈瘤治療的難點，單純依靠彈簧圈的改進難以達到較好的臨床療效。1997年，Moret等［17-18］首次報告球囊輔助彈簧圈栓塞治療寬頸動脈瘤，即通過球囊重建動脈瘤血管壁，獲得較好的治療效果。早期的輔助球囊主要有HyperGlide封堵球囊導管系統（美國EV3公司）和HyperForm封堵球囊導管系統（美國EV3公司）。由于球囊輔助彈簧圈栓塞的方式與Serbinenko教授的球囊輔助球囊有較高的相似性，推測Moret教授是從Serbinenko教授的工作中獲得的啟示。目前，歐美國家主要采用球囊輔助彈簧圈栓塞治療顱內寬頸動脈瘤，甚至在某些醫院的使用比例高達90%。Scepter封堵球囊導管系統（美國MicroVention公司）是近年研發的新型球囊，與第一代HyperGlide球囊相比，Scepter球囊包含兩個腔，柔順性更佳，一旦球囊輔助彈簧圈栓塞過程中保護不完全、彈簧圈脫出，還可以及時植入支架以保護載瘤動脈［19-21］。

國內通常采用支架輔助彈簧圈栓塞顱內動脈瘤［22］。與球囊輔助彈簧圈栓塞相比，支架輔助彈簧圈栓塞更加有效，但其缺點是圍手術期需應用抗血小板藥，而抗血小板藥是否增加圍手術期動脈瘤破裂的風險，尚待進一步研究。目前常用的動脈瘤栓塞支架有LVIS支架（美國MicroVention公司）、Neuroform支架（美國Boston Scientific公司）、Enterprise支架（美國Cordis公司）和Solitaire支架（美國EV3公司）等，其金屬覆蓋率分別為23%、11%、10%和6%。金屬覆蓋率越高、術中彈簧圈的保護越完全，當然也并非金屬覆蓋率越高越好，金屬覆蓋率的升高同時意味著圍手術期支架內血栓形成的風險越高，隨著抗血小板藥替羅非班的廣泛應用，術中支架內血栓形成的發生率顯著降低。

圖3 Guglielmi教授Figure3 Professor Guglielmi.

四、顱內動脈瘤治療的新方向

血流導向裝置是近10余年發展起來的治療顱內動脈瘤的新技術。研究顯示，動脈瘤頸處金屬覆蓋率達30%時，動脈瘤內血流量出現顯著改變，最終促使動脈瘤閉塞［23］。血流導向裝置治療顱內動脈瘤可以極大地簡化血管內介入治療的操作步驟、降低操作風險，同時由于動脈瘤腔內無植入物，無需擔心術后占位效應。目前可以應用于臨床的血流導向裝置很多，主要包括Pipeline（美國EV3公司）、Silk（法國Balt公司）、Surpass（美國Stryker公司）、FRED（美國MicroVention公司）、Tubridge（中國微創醫療公司）等，其遠期療效尚待大宗病例研究和時間的驗證［23-24］。

參考血流導向裝置的理念，動脈瘤腔內血流阻斷裝置也廣泛應用于臨床。血流阻斷裝置釋放方式的限制使其更適用于分叉部動脈瘤的治療。事實上，通過分析血流阻斷裝置的形態，很容易聯想到Serbinenko教授的可脫式球囊，而血流阻斷裝置是金屬編織的結構，具有更好的柔順性，且網孔的結構也可以較好地防止“球閥效應”的出現［25］。

顱內動脈瘤的介入治療經過數十年的發展，在一代又一代醫學家和工程師的努力下，已經從一棵小樹苗成長為一棵參天大樹。回顧顱內動脈瘤介入治療的發展史，使我們深刻地感受到技術的發展具有明顯的循環往復性，曾經創意性的治療方法在缺乏材料科學支撐的情況下看似是冒險的操作，但是隨著新材料的進步，很多創意性的治療方法則具有較高的臨床應用價值。

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History and progress of endovascular treatment for intracranial aneurysms

CAO Xiang-yu,WANG Jun,DU Zhi-hua,LIU Xin-feng,LIANG Yong-ping,SU Hui
Department of Neurology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China
Corresponding author:CAO Xiang-yu(Email:catheter301@126.com)

With the development of new technology and new materials,endovascular therapy has become the main treatment of intracranial aneurysms.The 70-year development of intracranial aneurysms endovascular therapy mainly includes 3 stages:firstly,the electric coagulation induced thrombosis of intracranial aneurysms in the period of 1940-1960;secondly,balloon embolization of intracranial aneurysms during 1970-1990;thirdly,coil embolization of intracranial aneurysms during the period from 1990 to the present.In recent years,the widespread use of flow diverter devices and intrasaccular flow disruptor have opened up a new direction for the treatment of intracranial aneurysms.

Intracranial aneurysm; Embolization,therapeutic; Saccule and utricle; Stents;History of medicine;Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81371296).

10.3969/j.issn.1672-6731.2017.11.002

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81371296）

100853北京，解放軍總醫院神經內科

曹向宇（Email：catheter301@126.com）

2016-10-24）

下期內容預告 本刊2017年第12期報道專題為腦血管病臨床研究，重點內容包括：寫在春天之后：腦卒中現狀與急性期治療；《中國腦血管疾病分類2015》解讀；腦過度灌注綜合征研究進展；椎動脈起始部支架植入術后支架內再狹窄危險因素Meta分析；急性缺血性卒中患者運動皮質激活及功能重組的功能磁共振成像研究；顱內靜脈竇血栓形成臨床特征及抗凝治療聯合血管內溶栓治療；顯微外科手術與血管內介入栓塞治療顱內動-靜脈畸形療效分析