注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦病的藥物經濟學評價

何 馨 何繼明 張 丹 陳 聰 李 璇

注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦病的藥物經濟學評價

何 馨1何繼明2張 丹2陳 聰2李 璇2

目的比較常規藥物與常規藥物聯用不同注射用腦蛋白水解物等用藥方案治療缺血性腦病的成本-效果。方法采用回顧性的研究方法，根據不同用藥方案及不同商品名注射用腦蛋白水解物將急性缺血性腦病患者人群細分為①常規藥物組、②常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組、③常規藥物+A注射用腦蛋白水解物組和④常規藥物+B注射用腦蛋白水解物組。分析各治療方案的成本、效果以及相對常規治療的增量成本-效果比。結果①組、②組、③組、④組治療缺血性腦病的顯效率分別為34.8%、63.9%、42.9%、29.3%；四組成本-效果比分別為12 823.11元、7561.98元、19 629.01元、12 287.57元；以第①組為對參照，增量成本-效果比分別為1270.33、48 869.19、15 676.05。結論與其他三組相比，本研究中第②組（常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組）臨床療效顯著優于其他各組，增量成本-效果比最低，是治療急性缺血性腦病最具經濟性的腦蛋白用藥方案。

急性缺血性腦病；注射用腦蛋白水解物；藥物經濟學；成本-效果分析

急性腦血管病在我國具有高發病率、高病死率、高致殘率和高復發率的特點，其發病機制復雜，長期以來一直缺乏有效的治療手段[1]，且涉及藥物多、費用高、治療周期長，“因病致窮、因病返貧”的問題并不鮮見，給患者個人、家庭及全社會造成的負擔不容小覷[2]。

注射用腦蛋白水解物具有神經生長因子的作用，能夠改善血腦屏障，提高神經細胞氧利用率，降低乳酸性酸中毒，從而減輕神經興奮毒性損傷，目前作為神經保護藥物廣泛應用于腦血管病、顱腦外傷、癡呆等多種腦病的治療，對急性缺血性腦病患者的意識、語言及肢體肌力等功能恢復均有較好的效果[3-4]。當前，針對腦梗死的治療多以降纖、溶栓、抗凝、擴血管為主，改善循環及神經保護的治療也較為常用[5]，因此，本研究嘗試對急性腦缺血病患者使用常規藥物與神經保護藥注射用腦蛋白水解物聯合治療的效果、成本進行專項深入研究，通過評估不同商品名注射用腦蛋白水解物治療急性缺血性腦疾的成本-效果，為促進臨床合理用藥和優化治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集i本研究數據采集責任人為陳聰；2014年1月1日至2015年12月31日就診于湖南、廣東兩省的四所綜合醫療機構共1208例患者資料，其中男721例，女487例，年齡40～80歲。入選標準：符合全國第四次腦血管學術會議修訂的腦梗死診斷標準[6]，并經頭顱CT或磁共振成像（MRI）證實，首診為腦梗死患者；無嚴重肝腎功能障礙、明顯出血傾向及血液病，可伴有其他并發癥或合并癥。根據不同用藥方案將全部住院治療的急性缺血性腦病患者分為單用常規藥物（第①組）、常規藥物+注射用腦蛋白水解物兩大類，根據不同商品名注射用腦蛋白水解物又將第二類患者人群細分為常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組（第②組）、常規藥物+Aa本研究中“A”代指由廣東**制藥廠生產的注射用腦蛋白水解物；注射用腦蛋白水解物組（第③組）和常規藥物+Bb本研究中“B”代指由哈爾濱**藥業有限公司生產的注射用腦蛋白水解物注射用腦蛋白水解物組（第④組）。

1.2 治療方法除第①組外，第②、③、④組均接受常規藥物聯合注射用腦蛋白水解物治療。其中，常規藥物指除注射用腦蛋白水解物之外的通常用于急性缺血性腦病的藥物，如溶栓藥（血栓通）、抗血小板藥（阿司匹林）、降纖藥（蚓激酶）、擴血管藥（長春西汀）等；一品紅?注射用腦蛋白水解物規格為30 mg×2/盒，日用劑量為30 mg×2（批號：20131205）；A注射用腦蛋白水解物規格為30.5 mg×2/盒，日用劑量為30.5 mg×2（批號：20130904）；B注射用腦蛋白水解物規格為60 mg×6/盒，日用劑量為60 mg×2（批號：131007A）。

1.3 療效判斷標準依據《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》[6]，將治療效果分為四個等級。基本治愈：神經功能缺損評分減少90%～100%，生活能力達0～1級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～89%，生活能力達0～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無效：神經功能缺損評分減少18%以下或增加。顯效率（%）=（基本痊愈例數+顯著進步例數）/組內總例數，本研究中，以顯效率作為效果指標。

1.4 成本確定成本分為直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本包括藥品成本、檢查成本、治療成本和其他成本；間接成本包括患者家庭的經濟損失，隱性成本包括患者的精神痛苦以及生活不便等。由于間接成本和隱性成本計算復雜且難以預測，本研究中將直接成本作為成本指標。

1.5 統計學分析研究采用SPSS 20.0和Excel 2010進行統計分析ii本研究數據分析責任人為何馨，主要統計方法包括描述性分析、t檢驗、方差分析、卡方分析、多元線性回歸等。

2 結果

2.1 一般情況分布測算四所醫療機構2014年1月1日至2015年12月31日腦梗患者的總住院人次及住院人數，并對樣本總體及各組患者的住院年齡、性別、就診次數、并發癥種數、理療情況等進行描述性分析，見表1。

2.2 療效分析根據“標準”，各組患者的住院就診療效情況見圖1-2。

2.2.1 不同用藥方案的痊愈率、顯效率及復發率比較對常規藥物組與聯用注射用腦蛋白水解物治療組的就診治療分別進行痊愈率、顯效率及復發率的卡方分析，結果顯示：常規藥物+注射用腦蛋白水解物治療的痊愈率（P=0.045）和顯效率（P＜0.001）都顯著高于常規藥物組；常規藥物組的復發率高于常規藥物+注射用腦蛋白水解物方案，差異無統計學意義（P=0.233）。見表2。

圖1 常規藥物與聯用注射用腦蛋白水解物治療腦梗死患者的療效比較

表1 描述性分析

圖2 四組方案治療腦梗死患者的療效比較

表2 僅使用常規藥物與聯用注射用腦蛋白水解物治療腦梗死患者的痊愈率、顯效率及復發率比較(%)

對常規藥物組與常規藥物+不同商品名注射用腦蛋白水解物治療組的痊愈率、顯效率及復發率進行卡方分析，并結合殘差分析，進一步兩兩比較各組之間的效果差異。根據已發表文獻，當調整后殘差（adjusted residual,AR）高于1.96或低于-1.96時，一般認為該選項在0.05的水平上具有顯著差異[7-8]。結果顯示，第②組常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物方案治療的痊愈率（21.0%）和顯效率（63.9%）最高，四組復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.2.2 不同用藥方案的平均住院時間比較常規藥物組、常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物組、常規藥物+A注射用腦蛋白水解物組和常規藥物+B注射用腦蛋白水解物組的平均住院時間分別為9.6（±4.8）d、8.5（±4.2）d、16.0（±19.6）d和8.0（±2.7）d。通過方差分析可知，四組患者的平均住院時間總體差異有統計學意義（P＜0.001），其中，第②組和第④組住院時間相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 四組方案治療腦梗死患者的痊愈率、顯效率及復發率比較

2.2.3 不同用藥方案的不良反應比較只有常規藥物+B注射用腦蛋白組（第④組）患者發生1例不良反應事件報告，為高壓氧治療引起的鼻衄現象，停用高壓氧后痊愈。

2.3 成本分析通過測算直接成本得出，1312人次住院的平均醫療總成本為4686.23元，其中藥品成本為2581.78元、檢驗成本為1064.15元、治療成本為597.58元、其他成本為386.56元，平均藥占比為55.1%。

2.3.1 不同用藥方案的成本分析對四組的醫療總成本、藥品成本、檢查成本、治療成本和其他成本進行方差分析，結果顯示：各項成本指標總體差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 四組方案治療腦梗死患者的成本分析

2.4 影響醫療總成本的多元線性分析以兩年間共1312次就診人次的患者性別、就診年齡、是否理療、住院時間、并發癥種數、是否初次就診及腦蛋白用藥情況作為自變量，醫療總成本為因變量，進行多元線性逐步回歸分析。回歸結果顯示，年齡、住院時間、是否理療、并發癥種數、是否初次就診及用藥方案對住院醫療總成本有顯著影響。在控制其他因素的前提下，患者年齡越大、住院時間越長、并發癥種數越多，醫療總成本就越高。見表5。

表5 影響醫療總成本的多因素分析——多元線性回歸

2.5 成本-效果分析以醫療總成本為成本指標，顯效率為效果指標，對四組不同用藥方案進行成本-效果分析。分析結果詳見表6及圖3。

表6 四組方案治療腦梗死患者的成本-效果分析

2.6 成本-效果比成本-效果比（cost-effectiveness ratio,CER,C/E）表示每單位效果消耗的成本，用于評估單個治療方案的效率高低，成本-效果比值越小越有效[7]。四種治療方案的CER高低排序依次為②＜④＜①＜③，說明每獲得一個單位的治療效果，常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）這一治療方案消耗的成本最低（7561.98元），常規藥物+A注射用腦蛋白水解物（第③組）的治療成本最高（19 629.01元）。

圖3 四組方案治療腦梗死患者的成本-效果分析示意圖

2.7 增量成本-效果比增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER,△C/△E）指增量成本除以增量健康產出，即每獲得一個增加的單位效果所消耗的增量成本[9]。以常規藥物組（第①組）為對參照，測算常規藥物聯用三種不同商品名注射用腦蛋白水解物的ICER值高低排序依次為②＜④＜③，即常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）方案每獲得一個增量單位效果消耗的增量成本最低（1270.33元），常規藥物+A注射用腦蛋白水解物（第③組）方案的增量成本最高（48 869.19元）。

2.8 敏感性分析本研究采用單因素敏感性分析（One-way sensitivity analysis,OWSA）對成本-效果研究結果的穩定性進行探討。假設四組治療藥品成本均下調10%，其他費用與效果不變。敏感性分析顯示，相對常規治療組，常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物治療組的增量成本-效果比仍低于其他兩組，證實該研究結果可信。見表7。

表7 四組方案治療腦梗死患者的敏感性分析

3 討論

Skvortsova[10]及Heiss等[11]研究結果表示，注射用腦蛋白水解物在改善患者美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分有明顯效果。大量臨床研究證實了注射用腦蛋白水解物治療腦梗死的療效，且對心血管、呼吸、神經系統無明顯影響。本研究對四組方案治療腦梗死案例的痊愈率、顯效率、復發率及平均住院時間、不良反應發生例數進行了對比分析，結果顯示，常規藥物+注射用腦蛋白水解物治療組的痊愈率、顯效率都顯著高于常規藥物組，復發率低于常規藥物組。其中，常規藥物聯用不同商品名的注射用腦蛋白水解物的療效也存在差異。常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）的痊愈率和顯效率顯著高于其他各組，復發率最低（6.3%）；常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）和常規藥物+B注射用腦蛋白水解物（第④組）的平均住院時間顯著低于其他各組。均未發生與注射用腦蛋白水解物用藥相關的不良反應事件報告。因此可以認為，常規藥物聯用注射用腦蛋白水解物治療的效果優于單用常規藥物，其中常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物治療方案在本研究中效果最佳，不良反應少，安全性高。

由表7可以看出，每獲得一個療效單位，四組治療方案的成本分別為12 823.11元、7561.98元、19 629.01元和12 287.57元。再經△C/△E分析，第②、③、④組治療方案在第①組方案的基礎上每再增加一個單位療效，多花費的成本分別為1270.33元、48 869.19元、15 676.05元。常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）的成本-效果（7561.98元）和增量成本-效果（1270.33元）均為最低。綜上分析，對急性缺血性腦病給予一品紅?注射用腦蛋白水解物，再根據患者實際情況聯合使用其他常規藥物治療，最具成本-效果優勢，在敏感性分析中，也證實了該結果的穩定性。

進一步比較各組成本-效果比和增量成本-效果比，分析結果顯示：第③組和第④組治療方案的成本花費分別高出常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）治療方案的1.60倍和0.62倍，在其他治療費用不變的情況下，其高出費用分別是一品紅?注射用腦蛋白水解物單項費用的14.34倍和5.62倍；以常規藥物組（第①組）為對參照，第③組和第④組治療方案所消耗的增量成本分別高出常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物（第②組）治療方案的37.47倍和11.34倍，在其他治療費用不變的情況下，其高出費用分別是一品紅?注射用腦蛋白水解物單項費用的56.56倍和17.12倍。綜上分析可知，常規藥物+一品紅?注射用腦蛋白水解物其效果顯著優于其他各組，即使一品紅?注射用腦蛋白水解物的費用在上述范圍內有所增高，本研究中使用該用藥方案的成本-效果仍為最佳，與其兩組腦蛋白用藥方案相比仍具有成本-效果優勢。

另據廣東省藥品檢驗所提供的檢驗報告（報告編號：2017A11280）顯示：一品紅?注射用腦蛋白水解物在“活力測定”項目的檢驗結果為315%，是國家標準下限（WS1-XG-019-2016，修復率不得低于50%）的6.3倍；在“含量測定”子項“肽（以N計）”的檢驗結果為21%，是國家標準下限（不低于15%）的1.4倍；在“水分”項目的檢驗結果為0.7%，也顯著優于國家標準（不得過3%）。上述數據表明，一品紅?注射用腦蛋白水解物內控標準高、質量優，是其臨床療效好、用藥安全性高的基礎。

本研究作為回顧性的成本-效果分析，今后的研究可在以上內容基礎上進行其他相關的拓展：1）除直接醫療費用之外的其他疾病負擔測算，如缺血性腦病患者及家庭的間接費用負擔，包括患者勞動力損失、家屬的照護成本，以及包括疾病導致的臥床、行動不便和生活質量下降在內的無形成本的研究分析；2）將來可結合前瞻性、多中心的大型臨床試驗，在更嚴格的樣本篩選與療效評價的基礎上，進行更深入的大樣本評價政策建議與臨床參考。

考慮本研究結果的外推性時，同時需要將其他地區的保障水平及臨床醫師用藥習慣等差異因素納入分析范圍。

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The Pharmacoeconomic evaluation of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in curing of acute cerebral infarction

He Xin He Jiming Zhang Dan Chen Cong Li Xuan

ObjectiveTo compare the cost-effectiveness of different regimens in the treatme-nt of acute cerebral infarction.MethodsBy a retrospective survey method, based on diffe-rent treatment method and different trade name of Cerebroprotein Hyddrolysate for Injecti-on,were divided into four groups of ①conventional drug,②conventional drug+yipinhong?Cerebroprotein Hydrolysate for Injection,③conventional drug+A Cerebroprotein Hydrolysat-e for Injection and,④conventional drug+B Cerebroprotein Hydrolysate for Injection.The cost,effectiveness, and incremental cost-effectiveness ratio of each treatment were analyzed.ResultsThe effective rates of four groups were 34.8%,63.9%,42.9%,28.3%,respectively.The cost-effectiveness of four groups were 12823.11,7561.98,19629.01,12287.57,respect-ively.The added cost-effectiveness ratios of groups ②,③and ④via group ① were 1270.33,48869.19 and 15676.05,respectively.ConclusionAmong the four therapeutic schemes,the group of ② had the best curative effective and the lowest cost-effectiven-ess. Gro-up of.② is the most economical therapy of Cerebroprotein Hydrolysate for Injection in c-uring of acute cerebral infarction.

Acute cerebral infarction;Cerebroprotein Hydrolysate for Injection;Pharmacoe-conomics;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.12.003

1澳門大學中華醫藥研究院，澳門 999078

2清華大學醫院管理研究院（深圳）課題研究小組，廣東深圳 518055

何繼明（1963.6-），碩士，兼職碩士導師，海南醫學院客座教授。研究方向：藥物經濟學

何馨（1988-），博士研究生。研究方向：衛生管理、衛生經濟學。E-mail：Jasmine_hx@hotmail.com