粒細胞集落刺激因子治療缺血性腦卒中的臨床分析

李渝陽， 王 琰

(1.重慶市精神衛生中心老年科， 重慶 401147 2.四川省成都市第五人民醫院神經內科, 四川 成都 611130)

粒細胞集落刺激因子治療缺血性腦卒中的臨床分析

李渝陽1， 王 琰2

(1.重慶市精神衛生中心老年科， 重慶4011472.四川省成都市第五人民醫院神經內科, 四川 成都611130)

目的探討粒細胞集落刺激因子(G-CSF)在缺血性腦卒中患者臨床治療中的價值及對患者神經功能的影響。方法選取120例缺血性腦卒中患者為受試對象，隨機數字表法分為研究組和對照組各60例。其中對照組(60例，完成56例，脫落4例)，予以常規對癥治療(溶栓、抗凝、改善腦循環、降顱壓、吸氧、抗感染、抗腦水腫、腦保護等)措施；研究組(60例，完成54例，脫落6例)，在對照組治療基礎上聯合重組人粒細胞集落刺激因子注射液[2μg·kg-1·d-1,iH,持續用藥5d]；均治療12周后觀察療效。比較兩組治療前后血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、神經肽Y(NPY)、血清核因子-κB(NF-κB)及炎癥因子[白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]檢測結果變化情況，記錄其不良反應發生率，分析治療前后神經功能[神經功能缺損程度評分(NFDS)]恢復情況差異。結果治療5d、12w時，兩組血清NSE、NPY、NF-κB檢測結果，血清IL-6、TNF-α等炎癥因子檢測結果及NFDS評分結果均較治療前顯著降低，且研究組<對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組均無嚴重不良反應發生，輕度食欲減退、惡心、肌肉酸痛、皮疹等不良反應發生率比較均無統計學意義(P>0.05)。結論G-CSF能有效促進缺血性腦卒中患者腦神經功能恢復，抗炎效果理想，于患者預后恢復有利。

粒細胞集落刺激因子； 缺血性腦卒中； NSE； NPY

隨著我國逐漸步入老齡化社會，缺血性腦卒中等以老年人群為主要患病群體的疾病發病人數也不斷增多，現已引起社會及臨床的廣泛關注。由于當前仍缺乏促進缺血性腦卒中患者神經功能恢復的有效辦法，部分學者將研究重點轉向骨髓基質細胞移植等新途徑，發現此方案雖在動物實驗研究中取得一定成果，但仍易因操作復雜、感染風險高等弊端錯失最佳治療時間窗[1]，影響預后恢復。重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)是一種利用基因重組技術生產的人粒細胞集落刺激因子，能選擇性作用于粒系造血祖細胞[2]，通過促進其增殖、分化、增加粒系終未分化細胞功能等方式調節骨髓中粒系造血能力、動員造血干細胞及骨髓基質細胞進入血循環[3]，以達到治療目的。將該藥物用于缺血性腦卒中的臨床治療中，對促進受試者腦神經功能修復、改善臨床療效等具有積極影響。本研究以此為方向，選取120例患者為受試對象，以證實G-CSF在缺血性腦卒中患者臨床治療中的價值、分析該療法對患者神經功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1納入、排除與脫落標準:納入標準：①經影像學及實驗室檢查聯合確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)》[4]中缺血性腦卒中相關診斷標準的患者；②缺血性腦卒中發病至就診時間間隔≤12h的患者；③符合上述指南中相關治療適應癥的患者；④了解并自愿簽署知情同意書的患者；⑤經我院倫理委員會批準的患者。排除標準：①合并嚴重臟器功能不全、自身免疫性疾病、其他器質性病變、精神疾病、意識障礙或惡性腫瘤的患者；②年齡不足40歲或超過80歲的患者；③孕期或哺乳期婦女；④過敏體質、相關藥物過敏等治療禁忌證的患者；⑤缺血性腦卒中發病至就診時間間隔>12h的患者。脫落標準：①臨床資料不全、中途轉院、死亡、更改治療方案或隨訪期失聯的患者；②自愿退組的患者；③治療依從性不足的患者。

1.2研究對象：選取2014年4月至2015年10月于我院就診的120例缺血性腦卒中患者為受試對象，隨機數字表法隨機將患者分為研究組和對照組各60例。其中對照組共56例有效病例入組，中途脫落4例；研究組共54例有效病例入組，中途脫落6例。兩組患者性別、年齡、發病至就診時間間隔等一般資料對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。本試驗經醫院倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組受試者一般資料比較

1.3治療方法：兩組患者均嚴格遵守《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)》[4]中相關治療原則完成治療。其中對照組予以常規對癥治療(溶栓、抗凝、改善腦循環、降顱壓、吸氧、抗感染、抗腦水腫、腦保護等)措施；研究組在對照組治療基礎上聯合重組人粒細胞集落刺激因子注射液(生產企業：協和發酵麒麟株式會社，規格：0.3mL：75μg，批準文號：國藥準字S200100631)，2μg·kg-1·d-1，iH，持續用藥5d。

1.4檢測方法：兩組受試者均于治療前、治療5d、4周、12周時常規取晨起肘前靜脈血6mL，靜置1h后置入2500r/min離心機離心15min，取上層清液待檢；應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清NF-κB水平；應用ELISA法檢測血清NSE、IL-6水平；應用放射免疫法(RIA)檢測血清NPY、TNF-α水平。

1.5觀察指標及療效判定方法

1.5.1神經功能評估標準：以神經功能缺損程度評分(NFDS)[4]作為神經功能的評估依據，分別于治療前、治療5d、2周、8周、12周時評估兩組受試者神經功能狀態；該量表總分記0～45分，輕度0～15分；中度16～30分；重度31～45分。

1.5.2觀察指標：觀察比較兩組受試者治療前后血清NSE、NPY、血清NF-κB及炎癥因子(IL-6、TNF-α)檢測結果變化情況，分析治療前后NFDS評分結果差異,記錄其不良反應發生率。

2 結 果

2.1兩組患者治療前后血清NSE、NPY及NF-κB水平比較：治療前，兩組患者血清NSE、NPY及NF-κB檢測結果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療5d、12周時，兩組上述指標檢測結果均較治療前顯著降低，且研究組<對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血清NSE、NPY及NF-κB水平比較

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與同時段對照組比較，▲P<0.05

2.2兩組患者治療前后炎癥因子水平比較：治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α等炎癥因子檢測結果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療5d、12周時，兩組上述指標檢測結果均較治療前顯著降低，且研究組<對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；詳見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與同時段對照組比較，▲P<0.05

2.3兩組患者治療前后神經功能評估結果比較：治療前，兩組患者NFDS評分結果比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療5d、12周時，兩組NFDS評分結果均較治療前顯著降低，且研究組<對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；詳見表4。

表4 兩組患者治療前后神經功能評估結果比較分)

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與同時段對照組比較，▲P<0.05

2.4兩組患者不良反應發生率比較：兩組均無嚴重不良反應發生，輕度食欲減退、惡心、肌肉酸痛、皮疹等不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；詳見表5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較n(%)

3 討 論

相關研究認為，腦卒中發病后可在6h時間窗內入院就診的患者人數較少，多數入院時均錯失最佳治療時機[5]，若單純使用鈣離子拮抗劑、興奮性氨基酸拮抗劑等腦神經保護劑，難以發揮其藥效，于治療工作的順利開展不利。對此，越來越多學者將提高缺血性腦卒中患者腦神經功能的其他治療途徑作為重點研究對象予以分析，試圖以此獲得更多切實可行的治療手段有效改善受試者神經功能、提高其臨床療效。

此前有研究報道指出，G-CSF相較于其他神經保護劑，具有更寬的時間窗[6]，即便患者腦梗發生后24～48h才接受G-CSF治療，仍可發揮該藥物明顯的神經保護作用，對提高錯失最佳治療時機患者的生存率及生存質量等具有積極影響。本研究也得到類似結論，發現發病后12h內接受相關治療干預措施的研究組受試者仍可獲得較理想的神經功能修復效果，治療5d時，NFDS評分較治療前顯著降低，且降幅明顯大于未接受G-CSF治療的對照組患者，同孔朝紅等[7]報道結論基本一致，證實在對癥治療基礎上聯合G-CSF皮下注射治療，能有效發揮其激活骨髓干細胞能力的作用，刺激腦內成體神經干細胞增殖與分化、加快神經營養因子分泌速度[8]，從而促進受試者腦神經功能修復，達到保護腦神經的目的。

血清NSE和NPY是當前臨床評估神經損傷的重要標志物[9]，對神經損傷具有較高的敏感性和特異性[10]。NF-κB則是一種轉錄因子，能將信息從胞漿傳至髓核以引起相應基因的表達，具有調節機體免疫、炎癥反應等基因轉錄過程的作用[11]。此前有研究指出，NF-κB激活后能加快IL-6、TNF-α等炎癥因子的分泌速度，從而激活外周血單核細胞，使其侵入血管內膜形成泡沫細胞，推動腦卒中的病情、增加治療難度。孔慧梅等[12]認為，G-CSF具有較理想的抗炎、促血管生成作用，將其用于缺血性腦卒中患者的臨床治療中，能有效調節機體炎癥狀態、抑制IL-6、TNF-α等炎癥因子水平，降低血清NF-κB含量；此外，受其神經保護作用的影響，受試者血清NSE和NPY也會得到明顯調節，同本研究結論基本一致。

除上述結論外，本研究還將兩種治療方案的安全性予以探究，發現兩組治療過程中無因嚴重不適癥狀而終止治療的病例，僅少數患者出現食欲減退、惡心、肌肉酸痛、皮疹等輕度不適反應，均無需治療干預即可自行緩解，治療安全性較為突出。劉憲勇等[13]學者則認為，G-CSF可能增加嚴重肺損傷、精神異常、過敏性休克風險，受樣本量的限制，目前仍難以斷定出現上述癥狀的患者發病是使用G-CSF引起，但仍提示該藥物可能增加上述疾病發生幾率，需引起重視，謹慎用藥。本研究因并未發現相關不良反應病例，故難以對上述結論的準確性予以評估，可擴大樣本量后將其作為重點研究內容予以深入分析。

本研究雖取得一定成果，發現G-CSF可在抗炎、改善缺血性腦卒中受試者神經功能等方面發揮積極作用，臨床應用價值較高，但受樣本量、隨訪時間、受試者藥物耐受力、敏感性、體質差異等因素影響，仍有較大改進空間，可最大限度排除相關干擾因素后，將該課題作為后續研究重點予以進一步探究，以此獲得更全面、嚴謹、客觀的報道結果。

綜上所述，將G-CSF用于缺血性腦卒中患者的臨床治療中，對促進其腦神經功能恢復、提高抗炎效果等具有積極意義，且治療安全性突出，于患者預后恢復有利。

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ClinicalAnalysisofGranulocyteColony-stimulatingFactorintheTreatmentofIschemicStroke

LIYuyang,etal

(ChongqingMentalHealthCenter,Chongqing401147,China)

Objective: To investigate the value of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in the treatment of patients with ischemic stroke and the effect on neurological function.MethodsA total of 120 patients with ischemic stroke were selected as study subjects. By the random number table method, they were divided into study group and control group, 60 cases in each group. The control group (60 cases, 56 cases completed, 4 cases lost to follow up) was treated with conventional symptomatic treatment (thrombolysis, anticoagulation, improving cerebral circulation, lowering intracranial pressure, oxygen inhalation, anti-infection, oxygen inhalation, anti-encephaledema, cerebral protection, etc.); the study group (60 cases, 54 cases completed, 6 cases lost to follow up), was treated combined with recombinant human G-CSF injection [2μg/(kg·d), iH, for 5d], based on the treatment in the control group; curative effect in both groups was observed after 12 weeks of treatment. Changes of serum neuron specific enolase (NSE), neuropeptide Y (NPY), serum nuclear factor kappa B (NF-κB) and inflammatory factors [interleukin - 6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α)] before and after treatment were compared between the two groups. The incidence of adverse reactions was recorded, and the differences in neurological function recovery before and after treatment were analyzed.ResultsAfter 5d and 12 weeks of treatment, the test results of serum NSE, NPY, NF-κB, serum IL-6, TNF-a and other inflammatory cytokines and NFDS scores in both groups were significantly lower than those before treatment, and the study group was lower than the control group (P < 0.05). There were no serious adverse reactions in both groups, and there were no significant differences in the incidence rates of mild anorexia, nausea, muscular soreness, rash and other adverse reactions between the two groups (P > 0.05).ConclusionG-CSF can effectively promote the recovery of neurological function in patients with ischemic stroke, and the anti-inflammation effect is ideal, which is beneficial to the prognosis of patients.

Granulocyte colony stimulating factor; Ischemic stroke; NSE; NPY

1006-6233(2017)12-1970-05

四川省衛生計生委科研課題，(編號1003462)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.010