唐氏綜合征產前血清標記物篩查的探討

付久園, 肖艷平, 王紅杰, 朱艷菊, 王曉華, 張金環

(1.承德醫學院附屬醫院， 河北 承德 067000 2.河北省承德市第六醫院, 河北 承德 067000)

唐氏綜合征產前血清標記物篩查的探討

付久園1, 肖艷平1, 王紅杰2, 朱艷菊1, 王曉華1, 張金環1

(1.承德醫學院附屬醫院， 河北 承德0670002.河北省承德市第六醫院, 河北 承德067000)

目的探討血清標記物在唐氏綜合征(Down syndrome，DS)產前篩查的變化及臨床意義。方法收集2014年7月至2017年7月就診于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕婦，應用定量質譜技術對其外周血清中甲胎蛋白(AFP)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、游離雌三醇(uE3)及抑制素A(InhA)標記物的含量進行檢測，并結合孕婦的年齡、體質量、孕周時間、單雙胎、糖尿病史、吸煙史、既往有無異常孕產史等因素，利用騰程產前篩查分析軟件進行風險評估。結果2598例妊娠中期的孕婦，篩查出染色體異常的有117例高風險高危妊娠孕婦，其中54例高危妊娠孕婦進一步性羊膜腔穿刺檢查，診斷為唐氏綜合征患者21例，2例18-三體綜合征,3例其他染色體異常患者。高危組AFP水平低于低危組[(15.54±1.23)vs.(35.38±3.54)ng/mL]；uE3水平低于低危組[(4.16±3.25)vs.(8.31±2.26)ng/mL]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；HCG水平高于低危組[(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12)mIU/mL]，InhA水平高于低危組[(3.75±1.16)vs.(1.24±2.29)pg/mL]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。≤35歲孕婦出生缺陷總篩查陽性率(3.50%)低于>35歲孕婦(10.08%)(P<0.05)。>35歲孕婦總確診陽性率(65.22%)高于≤35歲孕婦(35.48%)(P<0.05)。妊娠DS胎兒的孕婦血清內HCG、InhA升高，AFP、uE3降低(P<0.05)。結論外周血AFP、uE3、HCG、InhA含量的檢測可以用于孕婦的產前唐氏綜合征血清標記物篩查，作為預測胎兒染色體異常的一個重要指標，降低唐氏綜合征、18-三體綜合征及其他染色體異常疾病的出生率，有利于優生工作。

產前篩查； 唐氏綜合征； 血清標記物； 妊娠中期

唐氏綜合征(Down Syndrome，DS)是一種常見的染色體異常引起的疾病，遺傳學表現為患者的21號染色體比正常人多出一條，又稱為21-三體綜合征，主要的臨床表現為發育遲緩，特殊面容，可以同時合并先天性心臟病或者神經系統、骨骼系統方面的畸形[1]。目前醫學上對于唐氏綜合征尚沒有根治的辦法，因此在妊娠期間進行唐氏綜合征的篩查，及時發現患兒，適時終止妊娠顯得極為重要，既可以減輕家庭和社會的負擔，又可以提高生育質量。目前臨床上常用的篩查唐氏綜合征的方法是妊娠中期的血清學標志物和B超[2,3]但是仍然有一定的漏診率，因此急需找到更準確敏感的指標來早期檢測DS患兒，提高陽性檢出率，降低DS的出生率，此次我們收集2014年7月至2017年7月就診于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕婦，應用定量質譜技術對其外周血清中AFP、uE3、HCG及InhA標記物的含量進行聯合檢測，并結合孕婦的年齡、體質量、孕周時間、單雙胎、糖尿病史、吸煙史、既往有無異常孕產史等因素進行分析。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選擇收集2014年7月至2017年7月就診于我院的2598例妊娠中期(孕14+1～21+6周)的孕婦，年齡范圍20～45歲，平均年齡(27.32±3.54)歲。其中，35歲以下者1784例，35歲或以上者814例。

1.2儀器、試劑:選用貝克曼Access2進行檢測。AFP、uE3、HCG及InhA試劑盒由同一家公司提供。

1.3檢測方法:受檢者采集2.0mL靜脈血，分離血清后保存于-20℃，保質期7d。所有檢測指標均是按照說明書操作[4]。并且結合患者的一般資料進行風險評估[5]。

1.4評價標準:采用騰程產前篩查分析軟件進行分析[6]，21-三體綜合征的風險率的切割值為1:380，≥1:380為高風險；18-三體綜合征風險率的切割值為1:350，≥1:350為高風險；AFP的MoM值≥2.5為高風險。對于篩查出高風險的孕婦，再進一步做羊水穿刺。

2 結 果

2.1分析比較高危、低危孕婦組AFP、uE3、HCG及InhA水平:高危孕婦組InhA及HCG水平均明顯高于低危組，高危孕婦組AFP及uE3水平顯著低于低危組，兩組差異均有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 比較高危低危孕婦組AFP uE3 HCG 及InhA水平

2.2產前篩查高風險情況:本組2598例妊娠孕婦中，篩出染色體異常的117例，篩查陽性率為4.50%。其中，35歲或以上的孕婦高風險篩查陽性率大于35歲以下的妊娠孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3確診率、高風險檢出率、羊膜腔穿刺率分析:54例孕婦進行了羊膜腔穿刺檢查，診斷為18-三體綜合征21例，18-三體綜合征者2例，其他胎兒染色體異常者3例。其中，35歲以下的孕婦11例(35.48%)；35歲或以上的妊娠孕婦15例(65.22%)，二者之間的對比差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 <35歲及≥35歲與出生缺陷的篩查陽性率

2.4血清內標記物檢測情況:妊娠DS胎兒的孕婦血清內AFP含量低于正常妊娠孕婦；HCG含量水平高于正常妊娠孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)。妊娠18-三體綜合征胎兒孕婦血清內AFP含量低于正常妊娠，HCG含量也低于正常妊娠，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 26例染色體異常胎兒母體血清內標記物檢測情況

3 討 論

染色體或者結構異常是導致胎兒畸形的主要原因。研究結果[7]發現最常見的染色體異常是唐氏綜合征，60%的患兒易發生流產，先天性心臟病等，幸存者智力低下，發育遲緩，18-三體綜合征，發病率僅次于唐氏綜合征，也是一種常見的染色體異常疾病，臨床主要表現為心臟、泌尿及骨骼系統畸形，大多可能同時伴有智力障礙。出生缺陷給家庭和社會帶來了沉重的負擔，因此，產前及時有效的篩查，早期發現胎兒的先天缺陷，及時終止妊娠，可以降低病死率，提高生育質量，為減輕家庭和社會負擔提供了有力的保障。

目前臨床上常用的篩查方法分為無創篩查和有創篩查，無創篩查主要包括血清學篩查和B超檢測。血清學檢測常用的指標比如AFP，HCG,妊娠相關蛋白A、游離胎兒DNA及RNA等。超聲測量頸部透明層及胎兒鼻骨。有創檢查主要是主要包括羊水穿刺、絨毛取樣等，有創檢查更準確，但是易發生感染，引起流產，風險相對較高。無創篩查尤其母體血清標記物檢測的優點在于造作便捷，應用范圍非常廣泛，安全性很高，經濟效益較好。

目前臨床上應用比較廣泛的產前血清聯合篩查標志物是AFP+HCG+uE3的三聯實驗[8,9],但仍有一定的漏診率。近期發現血清中抑制素A的水平在懷有唐氏患兒的孕婦中高于正常妊娠。此次篩查我們選擇了血清聯合篩查標志物包括AFP、uE3、HCG及InhA四聯實驗，可以有效的提高篩查的敏感性和特異性。HCG正常在懷孕后可以懷孕初期隨著孕周增多會升高，但孕中期會逐漸下降，但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦體內HCG水平比正常妊娠升高，無論在孕早期還是中期，而且HCG水平檢測穩定，靈敏度高，可以作為唐氏綜合征篩查的血清標志物指標。InhA是孕期婦女卵巢和胎盤分泌的一種糖蛋白類激素，懷孕初期隨著懷孕時間延長，逐漸增高，但是到15～25周時會達到一個相對穩定的水平，但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦，體內InhA水平比正常妊娠降低，利用這一變化，可以降低用于判斷胎兒的發育情況，作為唐氏綜合征篩查的一種血清標志物指標。AFP正常情況下是由胎兒產生可以，隨著胎兒發育在體內逐漸升高，可由羊水進入孕婦外周血，可以通過檢測孕婦體內AFP含量了解胎兒在體內發育情況，但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦，體內AFP水平比正常妊娠降低，利用這一變化，可以降低用于判斷胎兒的發育情況，作為唐氏綜合征篩查的一種血清標志物指標。uE3是有胎兒及胎盤分泌的，用于評估胎兒及胎盤分泌情況的。隨著懷孕時間延長胎兒及孕婦外周血中uE3會逐漸增高，但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦，體內AFP水平比正常妊娠降低，利用這一變化，可以降低用于判斷胎兒的發育情況，及胎盤功能的評估[9,10]。此次研究結果顯示唐氏篩查中高危孕婦組InhA及HCG水平均高于低危組(P<0.05)；高危孕婦組AFP及uE3水平低于低危組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。與上述的研究結果相符。

既往研究結果[11]顯示孕婦的年齡與唐氏綜合征的發病率密切相關，35歲或以上孕婦篩查高風險率高于35以下的孕婦，差異性比較明顯。此次研究結果顯示本組2598例妊娠孕婦中，篩出染色體異常的117例，篩查率約為4.50%。其中，35歲或以上的妊娠孕婦高風險篩查率大于35歲以下的妊娠孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)。54例孕婦進行了羊膜腔穿刺產前檢查，診斷為唐氏綜合征者17例，18-三體綜合征者2例，其他胎兒染色體異常者7例。其中，35歲以下的妊娠孕婦11例，約為35.48%；35歲或以上的妊娠孕婦15例，約為65.22%，二者之間的對比差異有統計學意義(P<0.05)。

本次試驗結果顯示孕婦血清內AFP、uE3、HCG及InhA是妊娠中期產前唐氏綜合征篩查中的重要的標記物指標。多種血清標志物同時檢測可以提高唐氏綜合征篩查的敏感性和特異性，既往研究結果提示血清聯合檢測異常胎兒的檢出率約為70.2%-80.5%[12]，可見還有少部分DS患兒存在于血清篩查結果呈陰性的妊娠孕婦里，因此，即使是DS篩查低風險的孕婦也需要定期孕檢，比如四維彩超等，產后的隨診也很重要。此次研究結果顯示妊娠DS胎兒的孕婦血清內HCG、InhA越高，AFP、uE3越低。妊娠DS胎兒的孕婦血清內AFP含量低于正常妊娠孕婦；HCG含量高于正常妊娠孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)。妊娠18-三體綜合征胎兒孕婦血清內AFP含量低于正常妊娠，HCG含量也低于正常妊娠，差異有統計學意義(P<0.05)。篩查的高危組中117例，共有54(46.15%)例孕婦進行了羊膜腔穿刺產前檢查結果26(48.15%)例患兒診斷為染色體異常疾病。目前臨床上對于唐氏綜合征的篩查還是主要依賴于血清標志物和超聲檢查，提高檢查的準確性和特異性，利于優生工作的進行。

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ToInvestigatetheSerumMarkerPregnancyDetectioninPrenatalScreeningforDownSyndrome

FUJiuyuan,XIAOYanping,etal

(TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,HebeiChengde067000,China)

Objective: To explore the change and clinical significance of serum markers in Down syndrome (Down syndrome,DS) prenatal screening.MethodsThe selection from July 2014 to July 2017 in our hospital during the application of quantitative mass spectrometry was used to detect 2598 cases of 14+1～21+6weeks pregnant women were detected serum AFP、uE3、HCG and InhA markers and content, combined with maternal age, body mass, gestational weeks, single twins, smoking history, whether patients with diabetes, previous factors without abnormal pregnancy history, the use of Teng cheng version of the system risk assessment.ResultsThe 2598 cases of pregnant women, screening out the abnormal chromosome 117 cases of pregnant women with high risk pregnancy, including 54 cases of pregnant women were amniocentesis antenatal examination, diagnosis of Down syndrome in 21 cases, 2 cases of trisomy 18-syndrome, 3 cases of other fetal chromosomal abnormalities. (1) The levels of AFP and uE3 were lower than that in the low-risk group, [(15.54±1.23)vs.(35.38±3.54) ng/mL] and [(4.16±3.25)vs.(8.31±2.26) ng/mL] , respectively. the difference was significant (P<0.05). The levels of HCG and InhA were higher than that that in the low risk group, [(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12) mIU/mL] and [(2.94±1.26)vs.(1.16±3.12) mIU/mL], respectively.(2) The total positive rate of screening for birth defects in the >35-year-old pregnant women (10.08%) was higher in ≤35-year-old pregnant women (3.50%), the difference was significant (P<0.05). (3) The total positive rate of diagnosis of birth defects in high-risk group (65.22%) was significantly higher than that in the low-risk pregnant women (35.48%), the difference was significant (P<0.05). (4) The levels of serum HCG and InhA rise while The levels of serum AFP and InhA reduced in the pregnant women of pregnancy DS fetal.ConclusionsThe second trimester serum marker examination can be used as an important index prediction of fetal chromosomal abnormalities, and take effective measures in a timely manner through the prenatal diagnosis, can significantly reduce the birth defects, to help students work.

Prenatal screening; Down syndrome; Serum markers; Mid trimester of pregnancy

1006-6233(2017)12-2010-04

2016年河北省衛計委重點科技研究計劃項目，(編號20170883)

朱艷菊,Email1016698215@qq.com

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.12.021