骨碎補(bǔ)對骨質(zhì)疏松癥鐵通道的作用機(jī)制研究概況

陸咨儒　梁宇

[摘要]總黃酮作為骨碎補(bǔ)的重要單體具有多項(xiàng)生理作用，能明顯提高原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，抑制骨吸收，減少骨量丟失，可以調(diào)節(jié)下丘腦垂體性腺軸功能，改善骨調(diào)節(jié)激素的紊亂狀態(tài)，通過多條信號通路介導(dǎo)骨重建機(jī)制。總黃酮能否通過直接調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)而影響骨重建目前國內(nèi)外尚無研究，探究骨碎補(bǔ)總黃酮和鐵調(diào)素相結(jié)合治療骨質(zhì)疏松癥將達(dá)到疊加效應(yīng)，進(jìn)一步提高其治療效果，同時將鐵代謝的干預(yù)作為治療骨質(zhì)疏松的方法尚屬首次。

[關(guān)鍵詞]骨碎補(bǔ)；總黃酮；鐵通道；鐵調(diào)素

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種系統(tǒng)代謝性骨病，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女和老年人群中，致病原因包結(jié)締組織病、內(nèi)分泌代謝疾病、營養(yǎng)缺乏、廢用及藥物等。但對于另一骨質(zhì)疏松伴隨狀態(tài)“鐵過載”的機(jī)理研究己逐漸引起重視，這種狀態(tài)與性別無關(guān)，廣泛存在于骨質(zhì)疏松患者中，糾正高鐵狀態(tài)己成為治療骨質(zhì)疏松癥的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。

近年來中藥治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究取得了很大的進(jìn)展。傳統(tǒng)補(bǔ)腎壯骨中藥骨碎補(bǔ)可以抑制破骨細(xì)胞的生成，抑制組織蛋白酶K活性降低骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞株的成骨分化及增殖。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)總黃酮作為骨碎補(bǔ)的重要單體具有多項(xiàng)生理作用，總黃酮可以提高骨形態(tài)蛋白2（BMP-2）水平，可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，改善骨調(diào)節(jié)激素的紊亂狀態(tài)，通過多條信號通路介導(dǎo)骨重建機(jī)制。微量元素鐵在調(diào)節(jié)骨代謝和骨重建中的作用己引起重視，鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結(jié)節(jié)形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達(dá)。鐵調(diào)素（Hepcidin）是肝臟合成的一種抗菌多肽，通過下調(diào)胞外鐵離子水平來糾正體內(nèi)“鐵超載”，目前鐵調(diào)素已經(jīng)成為鐵代謝的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物。Billy等研究者認(rèn)為，BMP信號通路能夠正性調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)，證實(shí)了骨代謝與鐵代謝之間存在直接聯(lián)系。因此明確總黃酮是否能夠通過干預(yù)“鐵代謝”標(biāo)志物鐵調(diào)素的表達(dá)，糾正骨質(zhì)疏松代謝紊亂狀態(tài)，可能對骨質(zhì)疏松機(jī)理研究及治療提供新思維。

1國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及分析

骨質(zhì)疏松癥以骨代謝異常為主要病理特點(diǎn)，近來涉及鐵代謝指標(biāo)的研究報道越來越多，很多研究結(jié)論提示骨代謝與鐵代謝有相關(guān)性。Aolfazl報道鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結(jié)節(jié)形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達(dá)。Pierre認(rèn)為鐵與鈣離子之間存在代謝負(fù)相關(guān)，降低鐵離子可以提高成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子，并推測鐵離子與骨代謝有著密切關(guān)系。鐵調(diào)素是肝臟合成的一種抗菌多肽，通過下調(diào)胞外鐵離子水平來糾正體內(nèi)“鐵超載”，IkutaK研究認(rèn)為鐵調(diào)素表達(dá)下降可導(dǎo)致循環(huán)鐵降低、十二指腸粘膜細(xì)胞對鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞內(nèi)儲存鐵增加，推測其具體機(jī)制可能是通過凋節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)腸道對鐵的吸收、抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)鐵的釋放以及影響鐵的再循環(huán)利用，目前鐵調(diào)素已經(jīng)成為鐵代謝的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物。

Billy[～通過小鼠體內(nèi)研究證實(shí)BMP-6與鐵調(diào)素結(jié)合蛋白（HJV.Fc）存在直接相關(guān)性，BMP-6能夠提高鐵調(diào)素表達(dá)同時降低血清鐵，這與鐵調(diào)素與血清鐵相互作用關(guān)系一致，結(jié)論認(rèn)為BMP-6是HJV.Fc的配體，并能內(nèi)源性地調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)從而調(diào)節(jié)鐵代謝。因此可以推斷骨代謝與鐵代謝的確存在著協(xié)同影響關(guān)系。總黃酮作為骨碎補(bǔ)的重要單體，通過多條信號通路介導(dǎo)骨重建機(jī)制。如提高降鈣素（SCT）、雌二醇（E2）、睪酮（T）水平，降低甲狀旁腺素（PTH）。BMP家族能募集誘導(dǎo)骨髓問質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，是唯一能夠單獨(dú)誘導(dǎo)骨組織形成的局部生長因子。總黃酮能提高BMP-2水平，參與骨的重建，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明總黃酮能夠降低骨轉(zhuǎn)換率，增加骨密度。

2討論

骨質(zhì)疏松癥以骨代謝異常為主要病理特點(diǎn)，近來涉及鐵代謝指標(biāo)的研究報道越來越多，很多研究結(jié)論提示骨代謝與鐵代謝有相關(guān)性。Aolfazl報道鐵離子能明顯減少鈣鹽沉積和鈣結(jié)節(jié)形成，抑制堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的表達(dá)。Pierre認(rèn)為鐵與鈣離子之間存在代謝負(fù)相關(guān)，降低鐵離子可以提高成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子，并推測鐵離子與骨代謝有著密切關(guān)系。鐵調(diào)素通過下調(diào)胞外鐵離子水平來糾正體內(nèi)“鐵超載”，Ikuta K推測其具體機(jī)制可能是通過凋節(jié)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)腸道對鐵的吸收、抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)鐵的釋放以及影響鐵的再循環(huán)利用，目前鐵調(diào)素已經(jīng)成為鐵代謝的標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物，鐵調(diào)素被用來治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的專利申請已于2010年8月12日在美國公開。

我們運(yùn)用骨碎補(bǔ)治療骨質(zhì)疏松癥多年取得良好效果，基于上我們提出如下設(shè)想：骨碎補(bǔ)中黃體酮單體能夠調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松個體中血清鐵調(diào)素，改善“鐵過載”狀態(tài)，通過良好的鐵代謝過程改善骨代謝狀況，抑制骨密度下降。這一過程如被證實(shí)，將可能為骨質(zhì)疏松癥治療機(jī)理研究提供更新思維，且體內(nèi)鐵元素調(diào)節(jié)可能會成為治療靶位的一個新的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，這在國內(nèi)外尚屬首創(chuàng)。可以作為研發(fā)新藥的理論基礎(chǔ)和分子生物學(xué)依據(jù)，具有廣闊的市場和產(chǎn)業(yè)化前景。