靜脈注射免疫球蛋白治療吉蘭—巴雷綜合征簡史

項寧　金鳳　尹立勇　蘭希發(fā)

[摘要]靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）在1981年被成功用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP），此后廣泛用于治療不同的自身免疫疾病。1988年Kleyweg首次報道IVIG治療吉蘭一巴雷綜合征（Guillain-BarreSyndrome，GBS），后來全球相繼進(jìn)行了多個臨床隨機對照試驗對比IVIG和對癥支持治療、血漿置換（Plasma Exchange，PE）的療效以及不同IVIG劑量的療效差異。IVIG由于應(yīng)用簡便，副作用更少，很快取代PE成為治療GBS的首選方法。

[關(guān)鍵詞]吉蘭-巴雷綜合征；免疫球蛋白；血漿置換

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）是一種比較嚴(yán)重的自身免疫性周圍神經(jīng)病，3.5%至12%的患者在急性期死于各種并發(fā)癥，62%在發(fā)病3-6年后仍不能完全康復(fù)。靜脈注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIG）上世紀(jì)80年代用于治療GBS后由于療效顯著，副作用少，很快成為首選的治療方法。

免疫球蛋白在20世界40年代被人工提取后很快取代血清用于治療和預(yù)防感染性疾病，如麻疹、腮腺炎、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎等。60年代，德國生產(chǎn)出可靜脈注射的免疫球蛋白，使大劑量用藥成為可能。1981年IVIG被成功用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），此后用于神經(jīng)科、兒科等不同學(xué)科的自身免疫疾病都取得顯著療效。

1988年Kleyweg首次報道IVIG治療GBS，8個不能行走的重癥患者經(jīng)治療后6個好轉(zhuǎn)，另2個無效的患者經(jīng)神經(jīng)電生理檢查提示有嚴(yán)重的軸索變性。此時PE已經(jīng)成為GBS治療的金標(biāo)準(zhǔn)，任何新的治療方法需要與之相比較才能證明療效。1992年van derMeche在新英格蘭雜志發(fā)表了對比IVIG和PE的研究，治療4周時IVIG組療效顯著優(yōu)于PE，并且副作用更少，療效差異顯著，因此在入選到第150名患者時試驗提前終止。另一個大樣本隨機對照試驗于1997年發(fā)表，379名重癥GBS患者隨機分組給予IVIG、PE和二者聯(lián)合治療，4周后3個組殘疾恢復(fù)程度沒有統(tǒng)計學(xué)差別，由此得到的結(jié)論是IVIG與PE療效相同，二者聯(lián)合治療也不能更多受益。1VIG治療GBS的劑量還是沿用1981年治療ITP時應(yīng)用的0.4g/kg/d，連續(xù)治療5天。兩個臨床隨機對照試驗對比了不同劑量的療效。Raphael 2001年報道了在法國進(jìn)行的多中心試驗，39個有PE禁忌癥的重癥GBS患者隨機分組給予IVIG 0.4g/kg/d連續(xù)治療6天和3天，6天組恢復(fù)行走所需時間短于3天組，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差別，而在呼吸機治療的患者中，同一指標(biāo)6天組顯著少于3天組，P值為0.04，該試驗的數(shù)據(jù)傾向于更大劑量的IVIG治療。Korinthenberg2005年報道的試驗分兩部分，在第一部分中，21名兒童隨機分組接受1g/kg IVIG或?qū)ΠY支持治療，結(jié)果IVIG組病情開始恢復(fù)的時間顯著少于對照組。第二部分中，51名兒童隨機接受IVIG治療2天1g/kg/d或5天0.4g/kg/d，結(jié)果兩組恢復(fù)獨立行走所需時間等指標(biāo)均沒有顯著差別。試驗的結(jié)論是IVIG治療優(yōu)于對癥支持治療；1g/kg/d治療2天或0.4g/kg/d治療5天療效相同。

IVIG常見的副作用多數(shù)并不嚴(yán)重，包括寒戰(zhàn)、肌肉疼痛、胸部不適、乏力、惡心、低熱等，無菌性腦膜炎、皮膚反應(yīng)、過敏、腎衰等嚴(yán)重副反應(yīng)比較少見。PE常見的副反應(yīng)有低血壓、敗血癥、肺炎、中心靜脈置管的副反應(yīng)、低鈣血癥等。Hughes總結(jié)了多個臨床試驗發(fā)現(xiàn)PE組副反應(yīng)多于IVIG組。IVIG應(yīng)用方便，價格與PE相似，在Kleyweg和van derMeche的研究報道后很快便成為GBS治療的首選藥物。由于在基層的醫(yī)院應(yīng)用的越來越普遍，以至于轉(zhuǎn)到大醫(yī)療中心的GBS患者較以前大量減少，這也成為后來進(jìn)行的研究GBS的隨機對照試驗減少的重要原因。

IVIG是GBs治療歷史中巨大的進(jìn)步，但仍有患者經(jīng)IVIG治療無效。目前很多問題還有待解決，比如發(fā)病2周后的GBS和Fisher綜合癥患者是否有效，首個療程療效不好，是否有必要進(jìn)行第二個療程，IVIG和聯(lián)合激素治療也需要繼續(xù)研究。

（通訊作者：蘭希發(fā)）