“三仁湯”湯劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療支氣管哮喘“肥胖伴哮喘”表型患者71例臨床研究

孟廣松 周繼樸

摘要 目的：比較“三仁湯”聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑和單用布地奈德福莫特羅吸入劑對“肥胖伴哮喘”表型患者的治療效果，評(píng)價(jià)中藥“三仁湯”湯劑聯(lián)合哮喘吸入劑對“肥胖伴哮喘”表型的療效。方法：本研究通過隨機(jī)前瞻對照研究方法，將71例“肥胖伴哮喘”表型支氣管哮喘患者隨機(jī)分為觀察組33例，對照組38例，觀察組采用“三仁湯”湯劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療，對照組采用布地奈德福莫特羅吸入劑治療。觀察組服用“三仁湯”，1劑/d，200 mL/次，分2次口服，觀察組及對照組中布地奈德福莫特羅均2次/d吸入，1吸/次（160 μg/4.5 μg），連續(xù)應(yīng)用，于治療4周后問卷調(diào)查[哮喘控制問卷（ACQ）評(píng)分、哮喘控制測試（ACT）評(píng)分]、肺功能檢查，評(píng)估哮喘總體控制情況。結(jié)果：治療4周后，觀察組與對照組的ACT、ACQ癥狀評(píng)分及肺功能均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組與對照組的肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值（P=0.45）、PEF%預(yù)計(jì)值（P=0.47）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組的ACT（P=0.00）、ACQ（P=0.00）癥狀評(píng)分優(yōu)于對照組，且觀察組總體控制率（93.9%）優(yōu)于對照組（86.8%），2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.89，P=0.019）。結(jié)論：“三仁湯”湯劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑在改善“肥胖伴哮喘”表型患者哮喘癥狀及哮喘總體控制率上明顯優(yōu)于單純使用吸入劑。

關(guān)鍵詞 三仁湯；布地奈德福莫特羅吸入劑；肥胖伴哮喘

Abstract Objective：To observe the therapeutic effect of Sanren decoction combined with budesonide formoterol inhalant and budesonide formoterol inhalant in the treatment of obese patients with asthma，then evaluate the efficacy of Sanren decoction combined with budesonide formoterol inhalant in obese patients with asthma.Methods：This was a prospective randomized control study in which 71 obese patients with asthma were randomly divided into observation group （n=33） and control group （n=38）.Patients in the observation group were treated with Sanren decoction combined with budesonide formoterol inhalant，while patients in the control group were treated with budesonide formoterol inhalant.In the observation group，patients took one dose of Sanren per day，with 200 mL per time and twice orally.As for budesonide formoterol inhalant，it was inhaled twice a day，a suction once （160ug/4.5 μg） both in observation group and control group.After 4 weeks of treatment，questionnaires （asthma control questionnaire （ACQ） score，asthma control test （ACT） score） and pulmonary function tests were performed to assess overall control of asthma.Results：After 4 weeks of treatment，the scores of ACT and ACQ and pulmonary function in the observation group and the control group were significantly better than those before treatment （P<0.05）.There was no significant difference between the observation group and the control group in FEV1% predicted （P=0.45） and PEF% predicted （P=0.45）.However，the ACT score （P=0.00） and ACQ score （P=0.00） in observation group were better than those of the control group，and the overall control rate in observation group （93.9%） was better than that of the control group （86.8%） with significant statistical difference （χ2=7.89，P=0.019）.Conclusion：The combination of Sanren decoction with budesonide formoterol inhalant has an advantage in improving asthma symptoms and overall control rate compared with using inhalants alone.

Key Words Sanren decoction； Budesonide formoterol inhalant； Obese patients with asthma

中圖分類號(hào)：R562.2+5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.019

支氣管哮喘為一種異質(zhì)性疾病，以慢性氣道炎癥為特征，包含隨時(shí)間變化的呼吸道癥狀，如喘息、氣短、胸悶、咳嗽，同時(shí)具有可變性氣流受限。存在不同哮喘表型，其中“肥胖伴哮喘”是哮喘表型中的一種[1]。這一表型的患者，呼吸道癥狀明顯，但氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)并不明顯，往往應(yīng)用西醫(yī)規(guī)范化吸入激素類藥物治療時(shí)，效果欠佳[2]，指南中并沒有對這一表型提出針對性的治療方案。而且，肥胖甚至成為“難治性哮喘”的重要危險(xiǎn)因素[3]。依據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國成人肥胖率呈迅速增長的態(tài)勢[4]，“肥胖伴哮喘”這一表型的患者亦可能隨之增加，尋求針對這一表型治療方案迫在眉睫。根據(jù)中醫(yī)理論，從“痰濕”治療這一表型的患者，應(yīng)用“三仁湯”湯劑為聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑治療，臨床有較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了自2014年6月至2016年7月北京中醫(yī)醫(yī)院門診就診71例“肥胖伴哮喘”患者，其中觀察組33例和對照組38例。觀察組33例患者中，男19例，女14例，平均年齡（35.9±6.6）歲，BMI（31.3±0.8）；對照組38例患者中，男23例，女15例，平均年齡（37.1±8.4）歲，BMI（31.5±0.6）。2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組在臨床癥狀（ACT、ACQ評(píng)分）、肺功能上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 “支氣管哮喘”診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“2014GINA哮喘管理和預(yù)防的全球策略指南”制定。哮喘特征性呼吸道癥狀：1）以下癥狀超過一個(gè)，尤其成人：喘息、氣短、咳嗽、胸悶。2）癥狀通常在夜間或凌晨惡化。3）癥狀隨時(shí)間變化和強(qiáng)度變化。4）觸發(fā)癥狀的因素：病毒感染如感冒、運(yùn)動(dòng)、過敏源暴露、氣候變化、大笑、刺激性物質(zhì)如汽車尾氣、香煙及強(qiáng)刺激性氣味。肺功能測定支持哮喘：1）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，成人改善FEV1>12%、200ML。2）兩周PEF日變異率成人>10%。3）經(jīng)4周抗炎治療肺功能顯著改善（成人FEV1較基線值改善>12%、200 mL，或PEF改善超過20%）。4）運(yùn)動(dòng)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性（成人FEV1較基線降低10%、200ML，或PEF降低超過15%）。5）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性。6）不同次就診之間肺功能測定差異巨大：成人FEV1差異>12%、200 mL或PEF差異超過15%。

1.2.2 “肥胖”標(biāo)準(zhǔn) 參照“中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南（試行）”[5]制定：體重指數(shù)BMI≥30。

1.2.3 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]國家技術(shù)監(jiān)督局《中醫(yī)臨床診療語》[7]擬定。痰濕蘊(yùn)肺證：喘咳胸悶，痰多易咯，痰黏或咯吐不爽，胸中窒悶，口膩，脘痞腹脹。舌質(zhì)淡，舌苔白膩，脈濡緩或滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲；符合“支氣管哮喘”診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合“肥胖”診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)痰濕內(nèi)蘊(yùn)證；受試者知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 慢性呼吸系統(tǒng)疾病者（支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病）；有心、肝、腎、血液等系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；妊娠期婦女；精神類疾病者；酗酒或明確藥物依賴史；現(xiàn)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.5 治療方法 治療組：“三仁湯”湯劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑。“三仁湯”湯劑（杏仁9 g，白蔻仁10 g，生薏仁20 g，滑石15 g，白通草10 g，竹葉10 g，厚樸10 g，法半夏9 g）。泡30 min，煎煮2次，煎煮出400 mL藥液，每次服用200 mL，2次/d，于早、晚餐后0.5 h溫服；布地奈德福莫特羅吸入劑[AstraZeneca AB，瑞典；規(guī)格：1支/盒，160 μg/（4.5 μg·吸），60吸；劑型：氣霧劑粉吸入劑；注冊證號(hào)：H20090774；為復(fù)方制劑，其組分為：布地奈德和富馬酸福莫特羅]，2次/d，1吸/次，吸后漱口。

對照組：布地奈德福莫特羅吸入劑[AstraZeneca AB，瑞典；規(guī)格：1支/盒，160 μg/（4.5 μg·吸），60吸；劑型：氣霧劑粉吸入劑；注冊證號(hào)：H20090774；為復(fù)方制劑，其組分為：布地奈德和富馬酸福莫特羅]，2次/d，1吸/次，吸后漱口。

1.6 觀察指標(biāo) 于入組當(dāng)日開始治療4周后分別觀察記錄ACQ、ACT評(píng)分，并行肺功能檢查，評(píng)估哮喘控制率。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1）哮喘評(píng)分的變化：主要為哮喘控制問卷（ACQ）評(píng)分、哮喘控制測試（ACT）評(píng)分的變化。哮喘控制問卷（ACQ）評(píng)分：顯效：平均分<0.75分表示哮喘己完全得到控制；有效：平均分0.75～1.5分之間表示哮喘良好控制；無效：平均分>1.5分表示哮喘沒有得到控制。哮喘控制測試（ACT）評(píng)分：顯效得分：25分——哮喘已得到完全控制；有效：得分：20～24分——哮喘已得到良好控制；無效：得分：低于20分——哮喘可能沒有得到控制。

2）肺功能的變化：評(píng)估治療前后FEV1占預(yù)計(jì)值%，PEF占預(yù)計(jì)值%的變化。

3）總體控制率：根據(jù)“2011年GINA哮喘控制程度分級(jí)”，完全控制者為愈顯，部分控制為有效，未控制者為無效。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS Statistics 16.0軟件分析，計(jì)量資料：獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料：卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P<0.01差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后哮喘癥狀評(píng)分的變化 治療4周后，觀察組、對照組的ACT、ACQ癥狀評(píng)分均優(yōu)于治療前，且治療后觀察組的ACT、ACQ癥狀評(píng)分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00）。具體見表2。

2.2 肺功能的變化 治療4周后，觀察組、對照組的肺功能均優(yōu)于治療前（P<0.05），但治療后觀察組的FEV1（P=0.45）、PEF（P=0.47）與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表3。

2.3 總體控制率 觀察組愈顯者8例，有效者23例，無效者2例，總體控制率為93.9%，對照組愈顯者1例，有效者32例，無效者5例，總體控制率為86.8%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.89，P=0.019）。具體見表4。

3 討論

肥胖癥和哮喘是當(dāng)前世界范圍內(nèi)兩大重要的公共衛(wèi)生問題，越來越多的研究顯示體重增加和哮喘風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，肥胖伴哮喘的兒童和成人的患病率和發(fā)病率正逐年增加[8]。肥胖癥不僅會(huì)增加哮喘的危險(xiǎn)，同時(shí)可能通過降低治療哮喘藥物的療效而使哮喘難以控制。在臨床表現(xiàn)上，肥胖對哮喘患者的肺功能影響顯著，與非肥胖哮喘患者相比，肥胖伴哮喘者的肺功能檢查結(jié)果更低。哮喘兒童隨著BMI值升高，其肺功能亦明顯下降。目前關(guān)于肥胖如何誘發(fā)哮喘的機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為肥胖狀態(tài)為哮喘的發(fā)生提供了適當(dāng)?shù)拿庖呒把仔苑磻?yīng)基礎(chǔ)，從而增加了哮喘的易感性。因此，改變患者的肥胖狀態(tài)有可能使哮喘獲益。

支氣管哮喘屬中醫(yī)“哮病”范疇，以喉中哮鳴有聲，呼吸氣促困難，甚至喘息不能平臥為臨床特征[9]。明·戴元禮《證治要訣》中明確用“宿根”來解釋其病因，明·秦景明《癥因脈治》提出的以“伏痰”為中心的宿根學(xué)說獲得了中醫(yī)界的廣泛認(rèn)可，指出哮病的基本病機(jī)為“痰濁蘊(yùn)肺”[10]。“肥胖”最早在《內(nèi)經(jīng)》當(dāng)中提及，《丹溪心法》多次論及“肥白人多痰濕”，以及后世比較公認(rèn)的“九種體質(zhì)”中“痰濕體質(zhì)”都是針對肥胖人提出了病因?qū)W依據(jù)，為我們在治療針對“肥胖”這一人群的疾病有了理論基礎(chǔ)。哮病的病因“伏痰”，與肥胖人“痰濕”體質(zhì)，病因近似，說明了“肥胖伴哮喘”表型患者的治療離不開“痰濕”病因。“三仁湯”源自吳鞠通的《溫病條辨》，功效清利濕熱，宣暢氣機(jī)，主治濕溫病，“惟以三仁湯開上焦肺氣，蓋肺主一身之氣，氣化則濕亦化也”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，三仁湯在治療痰濕性咳嗽及內(nèi)分泌疾病方面效果顯著[11-12]。關(guān)于肥胖伴哮喘患者的治療上，目前國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)較少，西醫(yī)對這一表型的患者沒有提出針對性的治療方案。因此，如何提高肥胖伴哮喘表型患者的療效值得深入研究。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后觀察組、對照組的ACT、ACQ癥狀評(píng)分及肺功能均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療4周后，觀察組的ACT（P=0.00）、ACQ（P=0.00）癥狀評(píng)分優(yōu)于對照組，但觀察組與對照組的肺功能FEV1%預(yù)計(jì)值（P=0.45）、PEF%預(yù)計(jì)值（P=0.47）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總之，觀察組總體控制率為93.9%，對照組總體控制率為86.8%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.89，P=0.019）。由此可見，“三仁湯”湯劑聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑與單獨(dú)應(yīng)用布地奈德福莫特羅吸入劑均能改善“肥胖伴哮喘”表型患者的肺功能，但二藥聯(lián)合應(yīng)用在改善哮喘癥狀及哮喘總體控制率上明顯優(yōu)于單純使用布地奈德福莫特羅吸入劑。這可能與“三仁湯”通過清熱利濕改善了肥胖患者的痰濕狀態(tài)，從而提高了布地奈德福莫特羅吸入劑對“肥胖伴哮喘”表型患者的療效有關(guān)。

本研究通過隨機(jī)前瞻對照研究方法，對“三仁湯”聯(lián)合布地奈德福莫特羅吸入劑與單獨(dú)應(yīng)用吸入劑治療“肥胖伴哮喘”表型患者的療效進(jìn)行比較，觀察了不同治法對哮喘癥狀控制評(píng)分及肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)二藥聯(lián)合應(yīng)用在改善哮喘癥狀及哮喘總體控制率上具有明顯的優(yōu)勢，但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，對哮喘相關(guān)癥狀消失時(shí)間及哮喘控制持續(xù)時(shí)間沒有詳細(xì)研究，有待進(jìn)一步的大樣本觀察及長期隨訪。

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