高磷血癥致慢性腎臟病血管鈣化的研究及治療進展

石凱峰 張寧 劉世巍 柳詩意 李韶菁

摘要 血管鈣化是心血管疾病中最常見的病理表現，已經成為慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）的主要死亡原因，也是慢性腎臟病心血管疾病高發的獨立危險因素，高磷血癥是慢性腎臟病的常見并發癥，高磷可通過多種機制或途徑參與血管鈣化的發生發展，與慢性腎臟病心血管死亡率密切相關，本文就高磷血癥引起血管鈣化的機制及中西醫治療作一綜述。

關鍵詞 慢性腎臟病；高磷血癥；血管鈣化；治療

Abstract Cardiovascular disease has become the leading cause of death among patients with chronic kidney disease （CKD）， and vascular calcification is the most commonly seen pathological change. Vascular calcification is an independent risk factor in cardiovascular disease induced by CKD. Hyperphosphatemia is a common complication of chronic kidney disease. High phosphorus can participate in the development of vascular calcification through a variety of mechanisms or pathways. And it is closely related to the mortality of patients with CKD and cardiovascular. In this paper， the vascular calcification mechanism caused by hyperphosphatemia and its treatment in western medicine and Traditional Chinese medicine are reviewed.

Key Words Chronic kidney disease； Hyperphosphatemia； Vascular calcification； Treatment

中圖分類號：R692文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.056

CKD是世界性的威脅公共健康的主要疾病之一，心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）作為CKD的主要并發癥，已成為CKD患者的主要死亡原因之一。血管鈣化（Vascular Calcification，VC）是其最主要的病理表現，存在于CKD的各個階段，并且隨著腎功能惡化逐漸加重，成為終末期腎臟病（End-stage Renal Disease，ESRD）。患者心血管事件發生和死亡的獨立危險因素[1]。大量流行病學表明年齡、吸煙等傳統因素，以及鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺功能亢進、炎性反應等非傳統因素都是CKD患者血管鈣化和CVD發生的危險因素[2]。而CKD患者鈣磷代謝異常出現的高磷血癥，是CKD血管鈣化發生和發展的主要危險因素。我們主要就高磷血癥致CKD血管鈣化機制及治療做一綜述。

1 CKD血管鈣化的特點

血管鈣化是磷酸鈣鹽沉積在心血管系統軟組織的異位鈣化，絕大多數以羥基磷灰石的形式存在，包括血管鈣化和主動脈瓣膜鈣化，CKD患者血管鈣化可以分為內膜鈣化和中膜鈣化。內膜鈣化僅局限于斑塊，病變與炎性反應、脂質沉積有關[3]，可致管壁變硬、管腔狹窄，最終阻塞血管，造成缺血性壞死。中膜鈣化又稱Monckeberg′s硬化，整條動脈受累，病變主要在內彈力層，表現為動脈中膜的內彈力層出現線性沉積的羥基磷灰石晶體鈣[4]，相比內膜鈣化其發生無炎性反應細胞和脂質的沉積。中膜鈣化致血管僵硬，順應性降低，研究表明動脈中層鈣化是ESRD患者心血管死亡的重要預測因素[5]。內膜鈣化和中膜鈣化在CKD患者中可獨立出現，但在CKD-5期患者中2種鈣化同時存在，且均與終末期死亡率的增高關系密切。

2 高磷血癥與CKD血管鈣化關系

高磷血癥是CKD患者的常見的主要并發癥。高磷是促進ESRD患者血管鈣化的關鍵因素之一[6]，故與并發心血管疾病的CKD患者的死亡率密切相關。高血磷可直接刺激甲狀旁腺細胞的增殖，促進PTH合成，加劇對維生素D和PTH抵抗，從而發生高轉運性骨病，引發成纖維細胞生長因子23（FGF-23）的高表達，促進CKD患者血管鈣化。Raggi等[7]研究發現血磷水平與冠狀動脈鈣化的程度呈正相關，其濃度每增加0.32 mmol/L（1 mg/dL），冠狀動脈鈣化加重的程度相當于增加2.5年的血透時間，證明血磷是預測動脈鈣化的獨立危險因素。動物實驗表明[8]，以高磷飲食飼養7/8腎切除的CKD小鼠8周后，主動脈中層有鈣鹽沉積。STEITZ等[9]的實驗證明，提高培養液磷的濃度，可以劑量和時間依賴性的誘導平滑肌細胞標記物如SM22的消失及成骨蛋白如Cbfa1/Runx2和骨鈣素表達的增加，引起血管平滑肌細胞（VSMC）表型成骨樣改變。

3 高磷血癥致CKD血管鈣化的分子機制

3.1 Ⅲ型鈉磷共轉運子（Pit-1） 血磷進入細胞內主要通過鈉磷協同轉運子（NaPI），鈉磷協同轉運子是機體調節磷濃度的重要蛋白。目前已知的3種類型鈉磷協同轉運子分別稱之為Napi-Ⅰ、NaPi-Ⅱ和NaPi-Ⅲ，其中NaPi-Ⅲ包括PiT-1和PiT-2，對磷有高度的親和力，是轉運磷進入血管平滑肌細胞的主要蛋白。

RealTimPCR技術發現，III型鈉依賴的磷酸鹽轉運蛋白Pit-1，可抑制磷酸誘導平滑肌細胞鈣化，并且在人血管平滑肌細胞中，Pit-1作為主要的磷轉運體，其表達遠高于Pit-2的表達，而其他類型的鈉磷協同轉運子在人血管平滑肌細胞中并不表達[10]。體外研究表明[11]血管平滑肌細胞的鈉磷協同轉運子PiT-1被細胞外高磷激活后，被轉運進入細胞內，誘導血管平滑肌細胞Cbfa-1及其下游轉錄靶基因的表達，從而啟動血管鈣化。Giacheli等[12]研究發現高磷誘導VSMC丟失平滑肌細胞標志分子如平滑肌22α（SM22α）和表達成骨細胞轉錄因子-Runx2/Cbfα1時，Ⅲ型鈉磷共轉運子（Pit-1）的表達也同時增加，提示Pit-1在慢性腎臟病血管鈣化中其關鍵作用。

3.2 線粒體氧化應激 近來研究發現多種機制參與血管鈣化的過程中，活性氧（ROS）的蓄積-即氧化應激損傷與血管鈣化有密切聯系。慢性腎功能不全的患者高磷血癥會引起細胞發生氧化應激損傷，細胞內ROS產生增加[13]。Yamada等[14]在尿毒癥大鼠血管鈣化模型中研究發現氧化應激和高磷血癥與動脈膜鈣化有關，并確認氧化應激在血管鈣化灶的堆積與血管鈣化進行性加重呈正相關。眾多學者認為高磷通過氧化應激導致血管鈣化與成骨分化轉錄因子（Runx2）有密切關系，Byon等[15]體外實驗表明，H2O2能夠引起VSMCs由收縮型向成骨樣細胞的表型轉變，是與成骨分化的關鍵轉錄因子Runx2的表達有關，上調Runx2表達而促進鈣化的發生，而Runx2基因敲除能夠抑制血管鈣化，說明活性氧誘導的血管鈣化依賴于Runx2的調節。以上表明氧化應激在高磷誘導VSMCs表型轉換中具有重要作用。

3.3 FGF-23/Klotho 成纖維細胞生長因子23（Fibroblast Growth Factor 23，FGF23）-Klotho軸與血管鈣化關系的研究近年來顯著增多。FGF-23是一種磷調節因子，主要由骨細胞、成骨細胞表達。FGF23在慢性腎臟病的早期既有升高，到后期升高更加明顯[16]。FGF23可直接下調鈉依賴性磷酸鹽協同轉運蛋白II a，IIc（Na/PiII a，IIc）表達，促進磷的排泄；同時FGF23通過抑制1-α羥化酶活性，減少1，25-二羥維生素D3（1，25-（OH）2D3）的合成，進而減少腸道對磷的吸收[17]。Klotho蛋白主要表達于腎臟、甲狀旁腺，可以調節鈣磷代謝，并且參與維持血管健康，klotho蛋白的變化與血管鈣化等心血管的損害密切相關[18]。Kuro Su等[19]研究發現，Klotho蛋白可調節鈣磷代謝平衡和維生素D代謝，膜型Klotho蛋白能夠與FGF23受體（fibroblastic growth factor-23 receptor，FGFR）結合，作為FGF23的輔助受體調節磷酸鹽代謝。Hu等[20]研究顯示，Klotho表達不僅是腎損傷的早期標志物，也是CKD血管鈣化的重要影響因素，Klotho基因過表達的CKD小鼠可增強尿磷排泄，減少異位鈣化。Klotho/FGF23是心血管疾病的重要調節因子，通過增加Klotho蛋白的表達和降低FGF23的表達，來及早干預Klotho/FGF23的變化，改善慢性腎臟病患者的高磷血癥，從而減少心血管疾病的發生[21]。

3.4 細胞凋亡與CKD血管鈣化 細胞凋亡是血管鈣化主要發生機制之一，近來研究發現，基質囊泡作為VSMC發生凋亡或壞死后的降解產物，是血管鈣化的起始環節[22]。基質囊泡具有很高的堿性磷酸酶（ALP）活性，在CKD高磷血癥的環境刺激下，更容易釋放富含ALP的囊泡，同時基質囊泡還能結合細胞外的基質蛋白從而啟動血管鈣化過程[23]。體外研究的結果表明[24]凋亡早于VSMC鈣化的發生，說明VSMC凋亡小體是鈣化的成核中心，調控VSMC凋亡可直接影響其鈣化的程度。在眾多研究中還發現氧化應激損傷可造成線粒體膜電位的崩解、內質網腫脹和溶解，進而造成細胞發生程序性死亡-凋亡，且大量研究證實凋亡與VSMCs鈣化形成密切相關。體外研究表明[25]，在培養的人VSMCs中，高磷能夠影響VSMC線粒體的代謝途徑從而促進VSMCs凋亡；隨著高磷環境中ROS的不斷增加，介導了凋亡的發生，ROS可以直接引起促凋亡的關鍵因子tBid促使Bax/Bak發生齊聚反應和插入線粒體膜，使線粒體膜通透性轉運孔（MPT）開放，線粒體的跨膜電位降低，使Cytc從線粒體釋放至胞液中，并在結合凋亡酶激活因子Apaf-1（Apoptotic Protease Activating Factor-1），形成多聚體復合物，啟動caspase級聯反應，再激活下游caspase-3，從而引起細胞凋亡。ROS可以激活基因程序來引起凋亡，如Bax基因、P53基因以及FAS基因等。王紅蕊等[26]在高磷可誘導VSMC的凋亡的試驗中，加入Caspase的廣譜抑制劑ZVAD-FMK，發現可以抑制細胞鈣化，且與ZVAD-FMK呈劑量依賴性。證實了血管平滑肌細胞的鈣化與細胞凋亡之間存在密切聯系，提示高磷可通過誘導VSMCs凋亡而引起并加重細胞鈣化。

3.5 細胞自噬與CKD血管鈣化 細胞自噬（Autophagy）是真核細胞對外源性刺激如營養缺乏、低氧、氧化應激等的一種細胞降解生物學過程，它是一種誘導細胞主動性死亡的程序[27]，從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜，彎曲延伸將細胞器等降解產物包裹，然后形成環形密閉的球狀結構，形成成熟的自噬體，完成自噬過程[28]，同時LC3蛋白被激活由LC3-I切割成為LC3-II，LC3-II是自噬小體成熟的標志蛋白。自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體[29]，自噬體內膜被溶酶體酶降解，自噬體中的成分被降解送到胞質中，供細胞重新利用。細胞自噬的研究是目前心血管研究領域的熱點之一，有關VSMCs自噬是否參與血管鈣化還未有明確定論。徐明江等[30]研究發現血磷濃度達到2時，可過度激活的NF-κB信號，進一步加重高磷誘導的平滑肌細胞鈣沉積。而另一方面，發現高磷引起線粒體超氧陰離子產生增加，可以促進平滑肌細胞發生自噬；而抑制自噬后，可增加基質囊泡的釋放，其含有高活性的堿性磷酸酶，加速血管鈣化的發生和發展。說明高磷誘導平滑肌細胞自噬可以拮抗血管平滑肌細胞的鈣化。同時腺嘌呤所誘導的CKD大鼠血管鈣化的實驗數據也證實了自噬能夠部分緩解高磷所誘導的大動脈中層鈣化。陸立鶴等[31]研究發現氧化低密度脂蛋白通過上調血管平滑肌細胞成骨分化轉錄因子如cbfa1及自噬調節基因Beclin1的表達誘導鈣化，而用自噬抑制劑3-MA干預后，能明顯減輕細胞鈣化的程度，同時抑制cbfa1的表達，研究認為氧化低密度脂蛋白誘導血管鈣化的可能與Beclin 1基因的表達，平滑肌細胞自噬的發生密切相關。自噬與平滑肌細胞的關系及分子機制仍需進一步的闡明。

3.6 鈣化抑制因子與鈣化促進因子的失衡 近年來研究認為血管鈣化過程是類似于骨/軟骨樣改變的主動調節過程，當促進鈣化的危險因素如鈣磷乘積的增加，高磷血癥等超過了抑制鈣化因子的作用時，核心便開始礦化[32]。這種鈣化激活和鈣化抑制的調節，有不同的相關因子參與，其中鈣化促進因子包括：骨生成的重要調節因子。其中，BM P-2為一種重要促進的血管鈣化因素，其可以誘導MSX-2的表達促進VSMC向成骨細胞分化[33]。BM P-7可以抑制血管平滑肌細胞成骨細胞表型轉化；核心結合因子（Cbfal）即Runx2，被認為是成骨細胞分化過程中的特異性轉錄因子，能直接調節骨基質主要成分的表達。鈣化抑制因子有：基質Gla蛋白（MGP）是成骨細胞的標志分子，可顯著減少血管壁鈣沉積及羥基磷灰石的堆積，抑制VSMCs的成骨樣轉化[34]；骨橋蛋白（OPN）是血管鈣化的誘導性抑制劑，磷酸化后的OPN可抑制羥基磷灰石結晶的形從而減輕平滑肌細胞鈣化的程度；骨保護素（OPG）的抑制作用可能與RANK/RANKL系統有OPG/RANKL/RANK系統能使骨吸收和骨形成達到一種動態平衡；胎球蛋白-A（Fetu in-A）廣泛大量存在于細胞外液中，占血清鈣磷沉積抑制作用的50%[35]，它通過拮抗轉化生長因子-β作用以及抑制胰島素受體酪氨酸激酶而阻礙羥基磷灰石形成。

4 中西醫治療概況

4.1 西醫治療概況 鑒于CKD患者血管鈣化的高死亡率，羥基磷灰石沉積在血管內彈力層高度不溶性的特點，決定了血管鈣化的早期預防和鈣化危險因素的糾正尤為重要。目前大多數治療方案側重于抑制血管鈣化的發生或延緩血管鈣化的進展。主要措施有：1）飲食控制，CKD患者每天磷的攝入量為0.6～0.9 g，在保證蛋白質攝入的同時減少磷的攝入；2）糾正高磷血癥包括含鈣磷結合劑（如醋酸鈣、碳酸鈣）和不含鈣磷結合劑（如碳酸鑭、司維拉姆）的合理應用；3）活性維生素D3的合理應用，包括傳統維生素D藥物（骨化三醇、阿法骨化醇）等，新一代的類維生素D藥物（帕立骨化醇、馬沙骨化醇），近年來研究發現，新型擬鈣劑鹽酸西那卡塞可與甲狀旁腺中的鈣敏感受體結合，減少PTH的分泌，降低血清鈣磷水平，使PTH控制在合理范圍之內；4）對于嚴重的甲狀旁腺功能亢進，經維生素D沖擊治療無效的情況下，可行甲狀旁腺切除術以降低血管疾病所致的死亡率；5）糾正脂質代謝紊亂及慢性炎性反應狀態，降低LDL水平將有助于防治血管鈣化的發生發展；6）充分透析，通過增加透析時間和次數，降低透析液鈣濃度，來提高透析的充分性，可選擇每日透析（5～6次/周，1.5～2.5 h/次）或夜間透析（5～7晚/周，每晚6～8 h）增加血磷和尿毒素的排出[36]。

4.2 中醫治療概況 中醫并無與慢性腎臟病和血管鈣化對應一致的疾病，但古代醫家對本病早有認識，并作了論述，但據其臨床表現、預后轉歸及發病規律，可歸于中醫的心悸、胸痹、關格、水氣、厥脫等范疇，張寧等[37]認為慢性腎臟疾患遷延不愈引起脾腎虧虛、久而臟腑受損，濁邪壅盛，彌漫三焦，故將CKD歸于“關格”范疇，并在關格本虛標實的基礎上，結合了腎性骨病腎元虧虛，瘀濁內阻的癥候特點；另一方面，濁毒彌漫，進而損傷筋骨和血脈，認為血管鈣化可歸于中醫學的“胸痹”“脈痹”等范疇。治療以補腎活血，祛瘀瀉濁為原則，改善慢性腎衰繼發鈣磷代謝異常及血管鈣化。慢性腎臟病心血管疾病的發生以心臟的虛損為本，痰濁、瘀血、水氣為標，將慢性腎臟病心血管疾病證型分為心氣陰兩虛、心陽虛、心陽虛脫、水凌心肺。根據證型辨治：心氣陰兩虛治宜益氣養陰，方用生脈散加炙黃芪；心陽虛治宜益氣溫陽，方用桂枝甘草湯加紅人參、炙黃芪、制附片等；心陽虛脫治宜回陽救逆，方用參附龍牡湯；水凌心肺治宜通心陽瀉肺水，方用苓桂術甘湯合葶藶大棗瀉肺湯。姜濤等[38]認為發生慢性腎衰心血管并發癥因是腎陽虛衰，失其溫熙，痰瘀阻滯損及他臟的表現，治當振奮心腎之陽，補益脾腎，使人體陽氣充足，同時當祛痰化瘀，使邪去正安，阻斷疾病的惡性循環，臨證善用扶腎方合真武湯、柴苓湯、失笑散等化裁。

5 結語

血管鈣化是CKD患者心血管事件和死亡的獨立危險因素，高磷血癥、增加鈣磷乘積、脂代謝紊亂、炎性反應及尿毒癥血清成分等與血管鈣化密切相關。而高磷血癥通過多種機制誘導VSMCs發生自噬、凋亡及表型改變，對血管鈣化的發生起了重要作用。有效治療血管鈣化是CKD治療的重要組成部分，控制高磷血癥及其他危險因素可有效降低血管鈣化的發生發展，同時采用中醫藥的防治手段，發揮中藥的優勢，從中醫角度進行探討，發現新的有效治療方法，改善慢腎衰患者的生活質量。

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