急性胰腺炎初發后遠期糖代謝異常相關危險因素分析

焦晨陽 馬晨 李夢穎 余祖紅 冷霞 史玉雪 陳衛昌

急性胰腺炎初發后遠期糖代謝異常相關危險因素分析

焦晨陽 馬晨 李夢穎 余祖紅 冷霞 史玉雪 陳衛昌

急性胰腺炎(AP)發作后有14%～64%的患者遠期會出現糖代謝異常[1-10]。國外的研究提示，遠期糖代謝異常的發生和AP的嚴重程度[2]、胰腺壞死[4]、胰腺手術[3]等因素相關。我國AP病因構成及重癥AP比例與國外存在一定差異[11-12]。近年國內未見AP發作后遠期糖代謝狀況的隨訪報道，為此本研究回顧性分析AP初發患者遠期糖代謝異常發生的情況，探討影響其發生的危險因素。

一、資料與方法

1．研究對象：收集2012年9月至2014年9月蘇州大學附屬第一醫院收治的初發AP患者住院期間的資料，包括性別、年齡、病因、癥狀、體征、體重指數(BMI)及血常規、血生化、血氣分析、B超、CT、MRI等輔助檢查結果。按中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制訂的《中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[13]的診斷標準核實原診斷及分型，并按照《慢性胰腺炎診治指南(2012，上海)》[14]排除慢性胰腺炎。此外，排除初發資料不全、有糖尿病病史或腹部手術史、初發死亡、胰腺腫瘤的患者，共納入205例。

膽源性AP診斷標準為影像學檢查提示膽囊或膽管結石或實驗室檢查有以下任意2項升高：ALP>125 U/L；ALT>75 U/L；TBil>39 μg/L[15]。高脂血癥性AP的診斷標準為血清TG≥11.30 mmol/L，或TG為>5.65～<11.30 mmol/L，但血清呈乳糜狀，并排除引起胰腺炎的其他因素[16]。其他病因包括酒精性、膽總管囊腫、膽胰管匯流畸形、Oddi括約肌功能障礙、胰腺分裂、特發性AP。

2．研究方法：2015年3月至2016年6月間電話通知患者預約門診隨訪。隨訪內容包括詢問患者出院后有無上腹部不適、AP復發、脂肪瀉、明顯消瘦等癥狀；測量身高及體重，計算BMI；采集患者靜脈血，檢測血漿空腹血糖(FPG)及75 g葡萄糖標準(OGTT) 2 h血糖(2hPG)；根據患者情況決定是否需要進一步行腹部B超、CT等檢查。糖代謝異常診斷參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》制定的標準：糖尿病(DM)為FPG≥7.0 mmol/L或2hPG≥11.1 mmol/L；糖耐量減低(IGT)為FPG<7.0 mmol/L及7.8 mmol/L≤2hPG<11.1 mmol/L；空腹血糖受損(IFG)為6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L及2hPG<7.8mmol/L[17]。最終154例患者隨訪資料完整。按病因分類，比較各病因組患者BMI、糖代謝異常發生率及其距AP初發的時間間距。

二、結果

1．AP初發時的一般資料：154例患者中男性87例(56.5%)，女性67例(43.5%)，平均年齡(54±16)歲；膽源性AP 102例(66.2%)，高脂血癥性AP 26例(16.9%)，其他病因AP 26例(16.9%)；MAP 78例(50.7%)，MSAP 37例(20.0%)，SAP 39例(25.3%)。19例(12.3%)發生胰腺壞死，APACHEⅡ評分為3分(2.00,5.00)。中位隨訪時間為25.63個月(20.57，37.93)。

2．各病因組患者的隨訪資料：各病因組患者的隨訪情況見表1。高脂血癥組的BMI高于其他組，但差異無統計學意義。高脂血癥組的FPG、2hPG、糖代謝異常發生率顯著高于其他2組，差異有統計學意義(P值分別為0.004、<0.001、0.004)。膽源性AP組IGT發生率顯著低于其他組，高脂血癥組糖代謝異常發生距初發AP時間顯著短于其他組，差異有統計學意義(P值分別為0.043、0.023、0.039)。

表1 AP各病因組患者的隨訪資料

注：與高脂血癥組比較，aP<0.05；與膽源性組比較，bP<0.05

3．影響糖代謝異常發生的危險因素分析：年齡、高脂血癥性AP、胰腺壞死、AP復發、BMI≥25 kg/m2為影響AP后糖代謝異常發生的危險因素，而性別、AP嚴重程度與糖代謝異常發生無相關性(表2)。

表2 影響AP初發患者糖代謝異常發生的危險因素

討論本研究結果顯示，22.1%的AP患者在初次發作后遠期會發生糖代謝異常，與以往文獻報道的14%～63.6%的發生率相符。從病因角度分析，Wu等[4]報道的高脂血癥性AP遠期發生糖代謝異常的比例高達86%。Andersson等[6]雖報道不同病因組之間糖代謝異常發生率差異無統計學意義，但其研究樣本中不包含高脂血癥性AP。本研究高脂血癥性AP組糖代謝異常的發生率為46.2%，顯著高于膽源性AP的14.7%及其他病因組的26.9%，且發生的時間早， Logistic回歸分析也提示高脂血癥性AP是發生糖代謝異常的危險因素之一。

關于胰腺壞死與遠期發生糖代謝異常的關系，Garip等[2]報道壞死性胰腺炎的糖代謝異常發生率為66.6%，遠高于水腫型胰腺炎患者的27.8%。Angelini等[3]、Winter等[5]報道50%～63.6%的SAP患者遠期會發生糖代謝異常。Chandrasekaran等[10]報道，SAP患者行壞死清除術后的遠期糖代謝異常發生率顯著高于非手術治療的患者。Umapathy等[18]報道，AP后糖代謝異常的發生率與胰腺壞死的范圍呈正相關。其原因可能為SAP恢復期部分胰腺組織發生纖維化，導致β細胞減少所致[2]，動物實驗結果也證實這一觀點[19]。Andersson等[6]研究認為SAP后糖代謝異常的發生率高于MAP，這可能與SAP患者的FPG、糖化血紅蛋白水平、空腹血胰島素、C肽水平、穩態模型胰島素抵抗指數較MAP患者高有關。Vujasinovic等[7]基于新亞特蘭大AP分類的前瞻性研究也提示SAP患者較MAP患者遠期更易發生糖代謝異常。本研究結果顯示，胰腺壞死是影響AP后遠期糖代謝異常發生的危險因素之一。

此外，本研究還發現AP復發是糖代謝異常的另一危險因素。Bertilsson等[20]回顧性分析1 457名患者資料，結果顯示AP反復發作是進展為慢性胰腺炎的獨立危險因素， Ahmed等[21]的前瞻性研究也證實這一觀點。這是因為隨著AP反復發作，胰腺在組織學上發生不可逆的改變最終導致內外分泌功能不全。

在糖尿病發生機制中，胰島素抵抗起著重要作用。Madjd等[22]對59名AP患者隨訪結果發現，AP患者FBG、空腹血胰島素水平、胰島素抵抗指數均顯著高于正常人群[4]，提示AP發生后患者體內存在著胰島素抵抗，且BMI與胰島素抵抗呈正相關。本研究結果也證實，高脂血癥AP患者FBG、2hPG顯著高于其他組。

總之，對高脂血癥性AP、存在胰腺壞死、反復發作AP、BMI≥25 kg/m2的患者需密切監測血糖變化，以預防糖代謝異常的發生。

[1] Ibars EP, de Rojas EA S, Quereda LA, et al. Pancreatic function after acute biliary pancreatitis: does it change[J]. World J Surg, 2002, 26(4): 479-486. DOI：10.1007/s00268-001-0253-7.

[2] Garip G, Sarand?l E, Kaya E. Effects of disease severity and necrosis on pancreatic dysfunction after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(44): 8065-8070. DOI:10.3748/wjg.v19.i44.8065.

[3] Angelini G, Pederzoli P, Caliari S, et al. Long-term outcome of acute necrohemorrhagic pancreatitis. A 4-year follow-up[J]. Digestion, 1984, 30(3): 131-137. DOI:10.1159/000199097.

[4] Wu D, Xu Y, Zeng Y, et al. Endocrine pancreatic function changes after acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2011, 40(7): 1006-1011. DOI: 10.1097/MPA.0b013e31821fde3f.

[5] Winter Gasparoto RC, Racy Mde C, De Campos T. Long-term outcomes after acute necrotizing pancreatitis: what happens to the pancreas and to the patient?[J]. JOP, 2015, 16(2): 159-166. DOI:10.6092/1590-8577/2958.

[6] Andersson B, Pendse ML, Andersson R. Pancreatic function, quality of life and costs at long-term follow-up after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2010, 16(39): 4944-4951. DOI:10.3748/WJG.v16.i39.4944.

[7] Vujasinovic M, Tepes B, Makuc J, et al. Pancreatic exocrine insufficiency, diabetes mellitus and serum nutritional markers after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(48): 18432-18438. DOI:10.3748/WJG.v20.i48.18432.

[8] Das SL, Kennedy JI, Murphy R, et al. Relationship between the exocrine and endocrine pancreas after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(45): 17196-17205. DOI:10.3748/WJG.v20.i45.17196.

[9] Nikkola J, R?ty S, Laukkarinen J, et al. Abstinence after first acute alcohol-associated pancreatitis protects against recurrent pancreatitis and minimizes the risk of pancreatic dysfunction[J]. Alcohol Alcohol, 2013, 48(4): 483-486. DOI: 10.1093/alcalc/agt019.

[10] Chandrasekaran P, Gupta R, Shenvi S, et al. Prospective comparison of long term outcomes in patients with severe acute pancreatitis managed by operative and non operative measures[J]. Pancreatology, 2015, 15(5): 478-484. DOI:10.1016/j.pan.2015.08.006.

[11] 朱亮, 祝蔭, 何文華, 等. 江西省2625例急性胰腺炎臨床特征分析[J]. 中華消化雜志, 2014, 34(8): 531-534. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2014.08.006.

[12] Gullo L, Migliori M, Oláh A, et al. Acute pancreatitis in five European countries: etiology and mortality[J]. Pancreas, 2002, 24(3): 223-227. DOI:10.1097/00006676-200204000-00003.

[13] 中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組, 《中華胰腺病雜志》編輯委員會, 《中華消化雜志》編輯委員會,等. 中國急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J]. 中華胰腺病雜志, 2013, 13(2): 73-78. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.001.

[14] 《中華胰腺病雜志》編委會, 中華醫學會消化內鏡學分會. 慢性胰腺炎診治指南(2012,上海)[J]. 中華胰腺病雜志, 2012, 12(3): 208-210. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2002.03.026.

[15] F?lsch UR, Nitsche R, Lüdtke R, et al. Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acute biliary pancreatitis. The German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis.[J]. N Engl J Med, 1997, 336(4):237-242. DOI:10.1056/nejm199706193362515.

[16] Yin G, Cang X, Yu G, et al. Different clinical presentations of hyperlipidemic acute pancreatitis: a retrospective study.[J]. Pancreas, 2015, 44(7):1105-1110. DOI:10.1097/mpa.0000000000000403.

[17] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2014, 30(10): 893-942. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2014.10.020.

[18] Umapathy C, Raina A, Saligram S, et al. Natural history after acute necrotizing pancreatitis: a large US tertiary care experience[J]. J Gastrointest Surg, 2016,20(11):1844-1853. DOI:10.1007/s11605-016-3264-2.

[19] Yeo CJ, Bastidas JA, Schmieg RE, et al. Pancreatic structure and glucose tolerance in a longitudinal study of experimental pancreatitis-induced diabetes[J]. Ann Surg, 1989, 210(2): 150-158. DOI:10.1097/00000658-198908000-00003.

[20] Bertilsson S, Sw?rd P, Kalaitzakis E. Factors that affect disease progression after first attack of acute pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(9): 1662-1669.e3. DOI:10.1016/j.cgh.2015.04.012.

[21] Ahmed AU, Issa Y, Hagenaars JC, et al. Risk of recurrent pancreatitis and progression to chronic pancreatitis after a first episode of acute pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14(5): 738-746. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.12.040.

[22] Madjd A, Taylor MA, Delavari A, et al. Effects on weight loss in adults of replacing diet beverages with water during a hypoenergetic diet: a randomized, 24-wk clinical trial[J]. Am J Clin Nutr, 2015, 102(6): 1305-1312. DOI: 10.3945/ajcn.115.109397.

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.012

215006 江蘇蘇州，蘇州大學附屬第一醫院消化內科

陳衛昌，Email：weichangchen@126.com

2016-11-08)

屠振興)