肝衰竭的預后評估及臨床應用中的相關問題

吳劍華

廈門市中醫院肝病中心 (福建 廈門， 361000)

·專 論·

肝衰竭的預后評估及臨床應用中的相關問題

吳劍華

廈門市中醫院肝病中心 (福建 廈門， 361000)

肝功能衰竭是由于多種因素導致肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙，出現黃疸、肝性腦病、腹水和凝血機制障礙等臨床表現的綜合癥候群[1]。患者病情危重，進展兇險，治療難度大，病死率高。

肝衰竭的治療手段目前主要有藥物綜合治療、人工肝治療、肝移植等，這些療法各有其優缺點。藥物綜合治療相對易行、代價低，但如果一味單純的內科藥物保守治療往往會延誤病情。人工肝治療雖然提高了患者的療效和生存率，但其缺點也很明顯[2，3]，除了血漿、人血白蛋白等資源昂貴、缺乏外，治療時也會發生各種不良反應以及損失如內源性肝細胞生長因子、補體、抗體、血小板等有益物質。因此人工肝治療可以說是一把“雙刃劍”，不能作為一種常規治療。肝移植肝源的缺乏、生活質量的下降、長期存活率不盡理想、昂貴的費用等是其不可回避的缺點，因此肝移植治療肝衰竭臨床應用更加有限，其選擇更應謹慎。

因此，對肝功能衰竭患者進行準確的預后評估和正確選擇治療方法非常重要。對于可能存活的患者，應積極給予內科藥物治療；藥物療效不佳者聯合給予人工肝輔助治療，避免不必要的肝臟移植；對于預后不良的患者，應盡早行肝臟移植，降低病死率。但怎樣正確判斷肝衰竭患者的預后，如何把握不同治療方法的時機，面對眾多的化驗指標和數學模型如何理解和判斷，一直是臨床醫生常感到困惑的難題。

多年來，國內外學者在肝功能衰竭的預后評估方面做了大量工作，大致可分為單因素預后指標和多因素預后指標回歸模型，每個指標和數學回歸模型都有其可取之處，但也有其局限性。

1 單因素預后指標

1.1 反映肝臟合成功能的指標[4，5]如白蛋白、前白蛋白、總膽固醇、纖維蛋白原、凝血酶原活動度及國際正常化比值、凝血因子Ⅶ、膽堿酯酶等，這些指標可一定程度上反映殘存肝細胞的數量、功能，甚至是儲備功能。

1.2 反映肝臟炎癥、壞死的指標[6]血清丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶水平與比值、腺苷脫氫酶、乳酸脫氫酶、膽紅素、C-反應蛋白、堿性磷酸酶、谷胱甘肽-S-轉移酶、腫瘤壞死因子等，這些指標的水平和動態變化與肝細胞炎癥壞死程度常有密切相關性。

1.3 反映肝臟代謝、轉化功能的指標[7]血清總膽紅素及直接、間接膽紅素比率、動脈血氨、動脈血酮體比、血清游離脂肪酸、血清鈉、磷酸鹽、乳酸鹽等，此類指標一定程度上反映了當前殘存和再生肝細胞總的代謝轉化能力。

1.4 對肝衰竭預后有重要影響的個人因素[8]年齡、性別、飲酒、特異體質、營養狀況、妊娠、其他基礎慢性病等，對患者承受肝臟嚴重損害的能力和肝臟再生都有顯著影響。

1.5 肝衰竭時的并發癥[8]肝性腦病、腹腔感染、消化道出血、肝腎綜合征為肝衰竭最常見的并發癥，其他如肝肺綜合征、顱內出血、DIC(彌漫性血管內凝血)等雖相對少見一些，但一旦出現常常為致命的。并發癥出現的越早、越多，預后亦愈差。

1.6 反映肝細胞再生能力的指標 目前臨床可用的評判指標較少，在排除肝細胞癌存在的情況下，甲胎蛋白(AFP)水平可一定程度上反映出肝細胞的再生情況。有研究觀察到預后較好患者的AFP水平呈現先升后降的變化趨勢，重型肝炎后AFP迅速升高，常預示機體肝細胞再生修復過程開始，隨著肝細胞修復漸趨平穩，AFP濃度降低，提示預后良好。持續降低的AFP水平提示可能肝細胞再生能力差，預后不良[9]。

1.7 近年來報道的其他新指標 新指標有很多，雖有一定的參考意義，但因其檢測復雜或實用價值仍不明了，尚未被臨床普遍采用[10]。如血小板生成素(TPO)、骨橋蛋白(OPN)、纖維連接蛋白、維生素D結合蛋白、可溶性FAS/FASL等與肝臟炎癥壞死關系密切。另外一些新興指標也顯示了潛在的評估價值[11]，如粒細胞與淋巴細胞比值[12，13]、CK18、Asp396、M30抗原、胸腺素β4、衰老標記蛋白30(SMP30)、生物標志物microRNAs、CD163、程序性死亡分子(PD-1)、基因組學標志物、血清差異蛋白質組等。

2 多因素數學回歸模型

前述的指標雖然在臨床實踐中有一定的指導意義，但由于肝衰竭臨床病情十分復雜，單一因素的評估遠遠不能反映患者的發展預后，有時單從個別指標推斷病情走勢甚至會帶來一些誤導。多因素數學回歸模型也就應運而生。現對常用的模型做簡單述評。

2.1 CTP評分[14]CTP評分于1964年最早由Child和Turcotte針對肝硬化患者門體靜脈吻合術后的病死率提出，后經Pugh等修改形成的預后評估模型，又稱Child-Pugh分級或CTP分級，是目前評估肝硬化患者肝臟儲備功能及判斷預后最常用的評估系統。CTP評分系統中的5個變量(膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水和肝性腦病)按照病情的輕重分別計為1、2、3分，每例患者的5項分值相加，5～6分為A級、7～9分為B級、10～15分為C級。

Child-Pugh分級評分標準

CTP分級的缺點：①對腹水、肝性腦病等指標主觀性較強，不易把握；②未納入某些重要的指標如年齡、基礎體質、腎功能、電解質、心肺功能、感染狀況等；③等級不夠細化，同一分級內存在很多分值相同的患者同一分值級別內輕、重差別無法區分。因此從制定的經過以及選用指標來看，CTP分級主要用于肝硬化患者肝功能評級，對部分慢性肝衰竭患者有一定評估價值，對其他類型的肝衰竭并不適用；

2.2 MELD評分 2000年Malinchoc[15]等對頸靜脈門腔靜脈分流術(TIPS)的肝硬化患者術后3個月生存期進行研究，篩選出有預測意義的4項指標：血清肌酐、膽紅素、INR和病因。2001年Kamath[16]等提出了終末期肝病模型(MELD)，提出了MELD評分，公式為R=9.6×log肌酐(mg/d1)+3.8×log膽紅素(mg/d1)+11.2×log(INR)+6.4×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因的肝硬化為1)，結果取整數。MELD評分能很好地判斷病情輕重和預測患者1周、3個月和1年的死亡風險，MELD評分越高，患者病情越重，預后越差，生存率越低。目前被廣泛應用于肝移植、終末期肝病患者預后等方面，并為評價終末期肝病患者的肝臟儲備功能提供了依據，對肝移植時機選擇具有重要指導意義。

相對于CTP評分,MELD評分使用前瞻性統計學方法分析，去除了腹水、肝性腦病等主觀性指標，所選用的指標測定簡單易得，且分值連續，能對病情做出更精確的劃分；增加了反映腎功能的重要參數肌酐，在一定程度上可以反應肝硬化并發癥肝腎綜合征對患者預后的影響[17]。后來一些學者對MELD評分進行了改良：即動態MELD(△MELD)評分和將血清鈉指標添加到原始MELD評分中。動態MELD(△MELD)評分即前后兩次MELD評分間隔1個月，后一次與前一次MELD評分差值如>0，則提示病情在進展，反之病情好轉或者相對穩定。為晚期肝衰竭患者的預測因素能提供更準確的預后信息，可彌補靜態MELD評分的不足。2006年Biggins等[18]提出了血清鈉與終末期肝病模型的聯合公式(MELD-Na)即：MELD-Na=MELD+1.59×(135-Na)。MELD-Na模型能更全面反映肝衰竭的病情嚴重程度，彌補了MELD評分的不足，且其短期預測能力明顯優于MELD評分。

與CTP評分一樣，MELD和MELD-Na模型沒有反映患者的基礎疾病、性別、年齡及消化道出血、自發性細菌性腹膜炎、肝肺綜合征等并發癥因素對預后的影響，也沒有反映治療因素對預后的影響。從目前其應用病例和臨床驗證情況來看，MELD評分比較適用于肝硬化患者進行肝移植的預后評估。

2.3 King’s College Hospital標準(KCH標準)[19]由英國愛丁堡大學皇家醫學院提出，是判斷急性肝衰竭(ALF)的預后最常用的標準，也是西方國家最常用的ALF緊急肝移植標準之一。KCH標準是在對一組588例急性肝功能衰竭患者預后影響因素的回顧性研究基礎上完成的。將急性肝功能衰竭分為對非對乙酰氨基酚所致和對乙酰氨基酚所致兩大類，強調了病因對疾病預后有顯著的影響。Yantorno等[20]對120例各種病因所致的急性肝衰竭患者進行研究，認為KCH模型預測價值低于MELD評分(P=0.0037)。Dhiman等對由肝炎病毒所致的急性肝衰竭患者進行臨床研究發現，MELD評分與KCH評分并未顯示出顯著差異(P=0.472)。因此，KCH標準最佳使用對象仍然是肝移植患者，將MELD評分與KCH標準聯合起來評價，可以提高評估的準確性，減少可能病情恢復的患者接受不必要的肝移植。

KCH 評分標準

注：滿足KCH標準者預后不良

2.4 Clichy模型[21]主要用于病毒性肝炎所致的急性肝衰竭預后的判斷。該模型根據年齡將患者分為兩類：<30歲患者V因子活動度<20%及出現Ⅰ～Ⅳ級肝性腦病即為肝移植指征；而對于年齡>30歲患者V因子活動度<30%即提示預后不良。該模型僅通過對單個中心115例急性乙型肝炎肝衰竭而得出的經驗，未在其他中心得到驗證。該標準中致病因素局限為HBV感染單個病因，需要做V因子的水平測定，國內急性肝衰竭患者并不多見，故臨床上驗證不多。

2.5 SOFA評分[22]序貫器官衰竭估計(SOFA)評分體系是1994年由歐洲重癥監護醫學協會制定，強調了多器官衰竭(MOF)對肝衰竭患者預后的重要性。研究結果顯示肝衰竭合并MODS病死率高，最大SOFA評分和△SOFA評分(最大SOFA之和減去入院時SOFA之和)對肝衰竭合并MODS有良好的預后評價作用。有學者對慢加急性肝衰竭患者的預后通過CTP分級、APACHEII系統、MELD評分及SOFA評分進行了比較分析，認為SOFA評分考慮了患者呼吸、血液、心血管和中樞神經系統、腎功能情況，是預測慢加急性肝衰竭患者預后的最合適的評估系統。

SOFA評分系統

Fi O2:吸入氧濃度

該評分系統重點考慮了其他臟器受累對肝衰竭的影響，但其亦有不足，如僅僅以血清總膽紅素反應肝臟的功能明顯不夠；評價肝衰竭凝血功能指標只選擇了血小板，對肝衰竭時合成凝血因子減少導致凝血障礙而未考慮。這樣并不適合所有的肝衰竭尤其是早中期未累及其他臟器的患者，

2.6 急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ/Ⅲ(APACHE Ⅱ/Ⅲ)[23]1981年，Knaus將患者患病前的慢性健康狀況與34個急性病理、生理性指標相結合，推出了APACHE Ⅰ系統。1985年，Knaus進一步將急性生理學評分(APS)、年齡及慢性健康狀態評分(CPS)組合，其中APS中的34個指標精簡為12項(即體溫、血壓、心率、呼吸頻率、血氧分壓、動脈血PH、血鈉、血鉀、肌酐、血球壓積和白細胞計數等)，每個指標的分值為0～4分，年齡分值0～6分，CPS為2～5分，三者之和總分為0～71分。1991年，再增加了尿素氮、尿量、白蛋白、膽紅素和葡萄糖這5個新變量，提出了APACHEⅢ評分。APACHEⅡ/Ⅲ評分是目前歐美國家重癥監護病房應用最廣泛的預后判斷的評估系統。APACHE分值與病死率之間存在明顯的正相關，即分值越高，病死率也越高[24]。

該評分系統將患者患病前的慢性健康狀況與急性病理、生理性指標相結合，評估更為全面，但因其相對復雜、參數眾多，臨床操作不易，在國內APACHE進行肝功能衰竭預后判斷的報道甚少，是否適合我國的患者情況，還需要進一步驗證。

3 肝衰竭預后評估臨床應用中的一些注意事項

3.1 肝臟是人體的主要器官 承擔著能量代謝、物質代謝、膽汁合成分泌、免疫等多種功能，上述單因素指標往往只代表了肝臟的某一方面功能。因此，雖然有些指標在反映肝功能時特別重要，但在評估肝衰竭預后時仍不能過分偏重依賴于其中一個或幾個指標，這樣難免會犯以偏概全的錯誤。判斷肝衰竭的病情狀態和可能的預后時一定要結合患者的體質、基礎疾病、年齡、對藥物治療的反應，再結合多項能反映肝臟炎癥壞死、代謝轉化功能、肝細胞再生情況狀況的指標等進行綜合判斷，然后再決定是綜合內科藥物治療，還是進一步人工肝治療甚至是肝移植治療，以避免延誤病情或不必要的過度治療和浪費。

3.2 合理選擇肝衰竭的預后評估模型 目前所用多因素數學模型大多基于國外的臨床研究，每種模型既有其可取性，也有其不足和缺陷，其適用性有一定的限制。如前所述，CPT模型較適合于肝硬化患者；MELD評分比較適用于肝硬化進行肝移植患者；KCH標準最佳使用是急性藥物性肝衰竭肝移植患者；Clichy標準臨床驗證尚不充分；SOFA評分模型看重其他臟器對肝衰竭預后的影響，但對肝臟本身的指標選擇顯得不夠充分；APACHEⅡ/Ⅲ評分模型雖說全面但過度繁雜，可操作性不強，而且在我國臨床驗證較少，其實用性尚待商榷。

因此，對待現有的肝衰竭評估數學模型，要承認其先進性和合理性，在還沒有更好的評估標準的情況下，仍然可作為主要的指導、參考標準。但應用時要注意根據患者的具體病情合理選用，不能照搬照抄或不加選擇地套用某一模型標準。目前國內使用最多的是KCH標準和MELD評分，在其基礎上再加入其他的預后因素或許是可行的方法。

3.3 我國肝衰竭患者的情況與國外患者的不同 ①主要病因與西方國家不同，以乙型肝炎病毒感染所致的肝功能衰竭我國最為多見，我國的乙肝病毒分子流行病學與西方國家亦有差異；②中草藥引起的肝衰竭近年日益多見，與西方藥物性肝衰竭有所不同，機制更為復雜；③我國患者體質與西方有一定差異；④我國的醫學道德倫理理念、醫院的工作制度甚至國家的政策法規也不同與西方。所以在應用肝衰竭預后指標和預測模型時，應該考慮到這些因素。一個好的預測模型既要納入的指標相對簡單、容易獲得、客觀實用，同時又要具備相對高的特異性和敏感性。根據我國的疾病譜特征、患病人群特征，在循證醫學基礎上研究適合我國臨床實踐的肝衰竭預測標準，指導臨床決策，提高肝衰竭患者的救治水平是今后研究的重點。

雖然起步較晚，近年國內學者也做了諸多相關研究。如劉添皇等[25]建立的乙型慢加急性肝功能衰竭的預后評分系統，湯偉亮等[8]建立的肝衰竭預后危險因素及預后模型以及國外學者Zheng等[26]建立的ANN評分系統，Ding等[27]建立的SMSVH模型、人工神經網絡(ANN)評分系統等，都取得了一定的進展。遺憾的是這些預測模型未經過大樣本、多中心的驗證應用，目前尚未能成為業界共識而廣泛使用。

另外值得一提的是，中醫中藥是我國的特色診療方法，也一直在肝衰竭的診治中扮演著重要角色，特別是近些年在重癥肝炎的救治中取得了不錯的成就。但中醫藥對肝衰竭的研究大多集中在病因病機、臨床辨證、治療措施方面，以中醫方法對肝衰竭預后判斷的研究，僅有涉及證型與預后關系的少量報道，尚未形成系統的理論共識[28,29]，以后要在這方面做一些研究探討，建立起中醫自己的預測體系，或作為西醫的有益補充值得期待。

[1] 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組,中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組.肝衰竭診治指南(2012)[J].中華肝臟病雜志,2013,21(3):177-183.

[2] 王英杰.人工肝在肝衰竭中的應用與評價[J].實用肝臟病雜志，2013,16(1):20-21.

[3] Vaid A，Chweich H，Balk EM，etal.Molecular adsorbent recir-culating system as artificial support therapy for liver failure: a meta-analysis[J]. ASAIO J，2012，58(1):51-59.

[4] 陳竹,曾義嵐,王麗，等.肝功能衰竭預后評估的研究進展[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2015,9(5):612-615.

[5] Lee WM, Stravitz RT, Larson AM. Introduction to the revised American association for the study of liver diseases position paper on acute liver failure 2011[J]. Hepatology,2012,55(3):965-967.

[6] Lee WM. Acute liver failure[J]. Semin Respir Crit Care Med,2012,33(1):36-45.

[7] Bemal W. Lactate is important in determining prognosis in acute liver failure[J]. J Heptol,2010,53(1):209-210.

[8] 湯偉亮，趙鋼德，董志霞，等.肝衰竭預后危險因素及預后模型建立的研究[J].傳染病信息,2011, 24(3)：159-162.

[9] 楊啟,胡蓉,曾義嵐，等.慢性乙型重癥肝炎預后的影響因素[J].中國肝臟病雜志(電子版)，2015，7(4):94-96.

[10] Craig DG, Lee A, Hayes PC,etal. Review article: the current management of acute liver failure[J]. Aliment Pharmacol Ther,2010,31(3):345-358.

[11] Zheng YB, Huang ZL, Wu ZB,etal.Dynamic changes of clinical features that predict the prognosis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure: a retrospective cohort study[J]. Int J Med Sci,2013,10(12):1658-1664.

[12] Liu H，Zhang H，Wan G，etal.Neutrophil-lymphocyte ratio: a novel predictor for short-term prognosis in acute-on-chronic hepatitis B liver failure [J]. J Viral Hepat，2014，21(7): 499-507.

[13] 李元元，耿華，于雙杰.等.中性粒細胞與淋巴細胞比值與乙型肝炎相關性慢加急性肝衰竭疾病進展的臨床研究[J].胃腸病學和肝病學雜志,2016,25(4):411-414.

[14] Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL,etal.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J]. Br J Surg,1973,60(8):646-649.

[15] Malinchoc M，Kamath PS，Gordon FD，etal.A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts[J]. Hepatology，2000，31(4)：864-871.

[16] Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M,etal.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J]. Hepatology,2001,33(2):464-470.

[17] Hong G，Lee KW，Suh S，etal.The model for end-stage liver disease score-based system predicts short term mortality better than the current Child-Turcotte-Pugh score-based allocation system during waiting for deceased liver transplantation[J]. J Korean Med Sci，2013， 28(8)：1207-1212.

[18] Biggins SW, Kim WR, Terrault NA,etal.Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD[J]. Gastroenterology,2006,130(6):1652-1660.

[19] O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM,etal.Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure[J]. Gastroenterology,1989,97(2):439-445.

[20] Yantorno SE，Kremers WK，Ruf AE，etal.MELD is superior to King’S college and Clichy’S criteria to assess prognosis in fulminant hepatic failure[J]. Liver Transpl，2007，13(6)：822-828.

[21] Silvina E Yantorno，Walter K Kremers，Andrés E Ruf,etal.Meld is superior to King’s college and Clichy’s criteria to assess prognosis in fulminant hepatic failure [J]. Liver Transplantation，2007，13(6)： 822-828.

[22] Vincent JL, Moreno R, Takala J,etal.The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/ failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine [J]. Intensive Care Med,1996,22(7):707-710.

[23] Knaus WA，Draper EA，Wanger DP,etal.APACHE Ⅱ：a severity of classification system[J]. Crit Care Med，1985，13(40)：818-829.

[24] Fikatas P，Lee JE，Sauer IM，etal.APACHE III score is superior to King’s College Hospital criteria，MELD score and APACHE IIscore to predict outcomes after liver transplantation for acute liver failure[J]. Transplant Proc，2013，45(6)：2295-2301.

[25] 劉添皇, 朱建蕓, 張紹全, 等. 乙型慢加急性肝功能衰竭 嚴重程度評估的預后評分系統的建立[J]. 中華傳染病雜 志,2010,28(5):293-296.

[26] Zheng MH, Shi KQ, Lin XF,etal.A model to predict 3-month mortality risk of acute-on-chronic hepatitis B liver failure using artificial neural network[J]. J Viral Hepat,2013,20(4):248-255.

[27] Ding HG，Xiang XP，Shan J,etal.A scoring model for predicting the prognosis of severe viral hepatitis[J]. Chin Med J ( Engl)，2005，118( 3) : 249-251.

[28] 席 奇，李日向. 中醫藥治療重型肝炎現狀[J]. 現代中西醫結合雜志，2015，24( 11):1252-1254.

[29] 朱曉寧，彭孟云，汪 靜. 中醫藥治療肝衰竭研究進展[J]. 中國中醫藥現代遠程教育,2016, 14 (23 ):140-142.

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.001

吳劍華，1967年生，廈門市中醫院肝病中心主任醫師、教授。現任肝病中心副主任、肝一區主任，從事傳染病、肝病醫、教、研工作近30年。擅長傳染病、肝炎、肝硬化、肝衰竭、疑難肝病等疾病的診治，主持創建了廈門中醫院肝病中心實驗室、人工肝室，對肝臟病理活檢、人工肝以及肝病實驗室工作亦有心得。主持及參與廈門市重大疾病聯合攻關課題、衛生高校聯合攻關課題、國家十五、十二五專項課題、國家中醫藥臨床基地專項課題、國家中醫傳染病艾滋病專項課題等十余項研究，主持國家中醫藥管理局肝纖維化臨床路徑方案的制定和臨床驗證項目，參與脂肪肝、慢性乙型肝炎臨床路徑方案的制定和驗證。發表論文50余篇，主編、參編《康良石肝病指歸》、《傳染病學》、《中華診療精粹》等著作，獲得省市科技獎3項。學術任職：中國民族醫藥學會肝病分會副會長、全國疑難危重肝病人工肝協作組委員、全國肝膽病咨詢專家、福建省中西醫結合肝病學會常委、廈門市中西醫肝病學會副主委、《中西醫結合肝病雜志》、《廈門醫藥》編委等。

2017-01-15 編輯：黃育華)