拉米夫定聯合百令膠囊治療干擾素無應答兒童慢性乙型肝炎的臨床研究*

柯 輝 陳都紅 胡艷萍

十堰市太和醫院(湖北醫藥學院附屬醫院)兒科 (湖北 十堰， 442000)

·臨床研究·

拉米夫定聯合百令膠囊治療干擾素無應答兒童慢性乙型肝炎的臨床研究*

柯 輝 陳都紅 胡艷萍△

十堰市太和醫院(湖北醫藥學院附屬醫院)兒科 (湖北 十堰， 442000)

目的觀察拉米夫定聯合百令膠囊對干擾素無應答慢性乙型肝炎(CHB)患兒肝功能、轉化生長因子-βl(TGF-β1)、氧化應激反應血清學指標及體液免疫的影響，分析聯合用藥的治療機制。方法將本院2014年8月—2016年7月期間收治的32例干擾素無應答CHB患兒隨機分為兩組，各16例。對照組患兒采用序貫拉米夫定治療；治療組患兒在此基礎上加服百令膠囊。療程均為12個月。未次服藥后檢測患兒肝功能酶學指標、TGF-βl、氧化應激血清學指標、血清 HBsAg滴度、HBV DNA定量及免疫學相關指標，計算總有效率。結果治療組患兒經12個月治療，肝功能酶學指標中谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)和谷氨酰轉移酶(GGT)等降低；氧化應激血清學指標中還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶( SOD)提高,肌酸磷酸激酶(CPK)和丙二醛( MDA)降低；單核細胞及T淋巴細胞數量降低,紅細胞數、血清總蛋白、白蛋白及血紅蛋白升高，總有效率達87.50%，與對照組比較，P<0.05；總膽紅素(TBil)、膽汁酸(TBA)、血清 HBsAg滴度和HBV DNA定量與對照組比較，P﹥0.05。結論拉米夫定聯合百令膠囊可產生藥物協同作用，拉米夫定抑制DNA復制、減輕HBV對肝細胞的炎性破壞；百令膠囊可提高SOD和GSH活性、抑制HBV繁殖時的氧化應激反應、并通過增強患兒免疫功能來達到護肝降酶抗HBV作用，較單一用藥療效更好。

肝炎，慢性，乙型；兒童；拉米夫定；百令膠囊；肝功能；免疫調節

筆者采用拉米夫定聯合百令膠囊治療干擾素無應答兒童慢性乙型肝炎(CHB)16例，并與單用拉米夫定治療的16例進行對比觀察，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究共納入CHB患兒32例，均為十堰市太和醫院于2014年8月—2016年7月期間收治的對α-干擾素治療6個月HBV DNA無應答患兒。α-干擾素治療無應答定義：患兒使用α-干擾素治療6個月以上 HBV DNA較基線僅下降≤1.0log10拷 貝/mL，未陰轉或反彈(即治療中HBV DNA 陰轉后又轉陽)；復發者(治療有效但停藥后HBV DNA又陽轉)。按隨機對照和雙盲法原則分為兩組，各16例。對照組男9例，女7例；平均年齡(10.52±2.73)歲；平均病程(5.70±1.25)年。治療組男女各8例；平均年齡(12.07±2.59)歲；平均病程(5.14±1.72)年。兩組患兒在年齡、性別、病程和病情等方面比較，差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究報院倫理委員會批準，患兒及家屬對治療均知情同意。

1.2 診斷標準 符合2013年更新的NICE《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》中的診斷標準[1]：①臨床診斷為CHB、年齡在7～16 歲； ② ALT持續或反復異常超過6個月；③經α-干擾素治療6個月病毒學療效評估為無應答患兒。

1. 3 治療方法 對照組患兒采用序貫拉米夫定(葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，批號：20150123)治療。每日按3mg/kg、最大劑量100 mg/d口服。另口服肝泰樂(江蘇天士力帝益藥業有限公司，批號：C20140121)1g/次，3次/d。治療組患兒在此基礎上加服百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批號：14000180754)，0.4g/次，3次/d。 療程均為12個月。

1.4 觀察檢測指標 治療前和治療12個月時采患兒靜脈血送院檢驗中心，全自動生化分析儀檢測ALT、GGT、TBil、AST、TBA等肝功能酶學指標和TGF-βl；用ELISA法檢測MDA、SOD、GSH；用化學發光儀及試劑 (美國雅培，型號：ARCHITECT2000)檢測血清 HBsAg滴度；用實時熒光定量PCR儀測定HBV DNA水平[2]。

1.5 療效標準[3]療效分為痊愈、顯效、有效、無效。痊愈：癥狀完全消失，肝功能酶學指標正常，病毒學療效評估HBV DNA陰轉無復發、抗-HBe陽性。顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能正常，HBeAg轉陰，HBV DNA 定量< 5.0×103copies/mL。有效：患兒臨床癥狀部分消失，肝功能、HBV DNA 和HBeAg 等項指標中僅有1～2項好轉。無效：HBV DNA、HBeAg仍陽性、抗-HBe陰性、肝功能無好轉?？傆行蕿?痊愈者+顯效者)×100%。

2 結果

2.1 兩組患兒療效情況 見表1。

表1 兩組患兒療效比較 [n(%)]

與對照組比較△P<0.05

2.2 兩組患兒治療前和治療結束時肝功能結果 見表2。

2.3 兩組患兒治療前和治療結束時氧化應激血清學指標和TGF-β1變化 見表3。

2.4 兩組患兒治療前和治療結束時免疫學相關指標變化情況

見表4。

表2 兩組患兒治療前及治療結束時肝功能結果比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療結束時比較，△P<0.05

表3 兩組患兒治療前和治療結束時SOD、MDA、GSH和TGF-β1結果比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療結束時比較，△P<0.05

表4 兩組患兒治療前和治療結束時免疫學相關指標結果比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療12個月時比較，△P<0.05

2.5 兩組患兒治療前和治療結束時病毒學指標變化情況 見表5。

組 別HBVDNA(103copies/ml)HBsAg(PEIU/l)對照組(n=16)治療前8．61±1．37480．84±94．36治療結束時3．04±0．32?227．35±87．57?治療組(n=16)治療前8．94±0．29485．59±92．76治療結束時2．92±0．23?219．25±76．22?

與同組治療前比較，*P<0.05

3 討論

兒童在感染HBV 后， HBV DNA在肝臟復制時會激活T細胞分泌促炎細胞因子、趨化性因子等細胞因子，引起由T細胞介導的肝臟損傷，此時大量肝細胞變性、壞死， 肝細胞膜通透性增加，胞內的轉氨酶ALT會大量溢出到血漿中，臨床生化檢查時ALT升高，這是CHB肝損傷的重要判斷指標。臨床治療CHB“滿意的治療終點”是經抗病毒治療后 HBV DNA轉陰；“理想治療終點”為HBsAg 被徹底清除，肝功能完全恢復正常[4]。對α-干擾素無應答的CHB患兒治療難度大，這是因為兒童處于生長發育期，用藥禁忌多，在抗病毒治療的同時應注意對其他器官功能的保護。

拉米夫定是具有核苷類結構的高效抗HBV藥物，它可直接滲入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，對HBV有較強地抑制作用[5]。國外已批準用于2歲以上的兒童[6]。在我國目前只用于對α-干擾素無應答患兒。而百令膠囊是從人工培養的真菌——中華柬絲孢子經發酵后制成的蟲草菌糖膠囊，其具有增加血清中SOD含量、抗氧化、消除氧自由基、抑制脂質過氧化產物MDA的生成、增強免疫等功能。

筆者采用兩藥聯用，從結果來看，臨床療效優于單用拉米夫定。這可能與百令膠囊具有上述作用有關[7]。治療時筆者觀察到對照組患兒血清CPK升高、紅細胞數明顯降低，而GSH和SOD則無明顯無變化。CPK升高和紅細胞數降低是拉米夫定的主要副作用；GSH和SOD無變化說明拉米夫定對這兩項指標無影響，但這不利于患兒肝功能地盡快恢復。而聯合用藥的治療組患兒血清GSH、SOD活性明顯升高，MDA、CPK明顯下降，這也與百令膠囊的作用分不開。

另外筆者還觀察到百令膠囊對HBsAg、HBV DNA定量變化無作用，但它可降低TGF-β1的水平，而TGF-βl升高是肝纖維化的重要標志，抑制和降低TGF-β1水平，可減輕肝纖維化程度，這也是治療CHB的關鍵之一[8]。

綜上所述 百令膠囊作為免疫調節劑與拉米夫定聯用，提高了臨床療效。究其機制：可能是在拉米夫定有效抗病毒基礎上，百令膠囊通過調節T細胞數量，抑制其分泌促炎細胞因子、趨化性因子等細胞因子，減輕HBV對肝臟的損仿所致[9～11]。臨床研究結果提示拉米夫定聯合百令膠囊是治療干擾素無應答的小兒慢性乙型肝炎的有效方法，可在臨床推廣應用。

[1] 莊輝.2013年更新的NICE《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》解讀[J]．中國病毒病雜志，2013，11(6)：401-405.

[2] 申恩華，杜 娟，王立紅，等.血清 HBsAg滴度反映拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化合并原發性肝癌患者病毒應答的臨床價值[J]．中國醫藥導報，2016，13(17)：86-88.

[3] 中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].臨床肝臟病雜志，2015，31(12)：1941-1960.

[4] 陳炎，陳亞蓓，陶榮，等. 《(2013 ESPGHAN兒童慢性乙型肝炎的診治)解讀[J]．中國醫學創新，2015， l2(3)：108-110.

[5] 馬青，許青云，郭銀燕，等.核苷類藥物治療兒童慢性乙型肝炎安全性的臨床研究[J]．肝臟，2013，18(7)：446-467.

[6] 汪萌，聶青和.拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎療效及安全性Meta分析[J].實用肝臟病雜志，2012，15(6)：496-499.

[7] 李英， 陳德森 ， 李莉， 等． 阿拓莫蘭聯合百令膠囊治療糖尿病腎病合并高血壓的臨床研究[J] ． 世界中醫藥， 2014，9(3)：311-313.

[8] 李鵬.九昧肝泰膠囊治療代償期酒精性肝硬化臨床研究[J]．中國處方藥，2016，14 (2 )：92-93.

[9] 李 莉，楊 敏，何華瓊，等.冬蟲夏草菌粉對腎缺血/再灌注損傷大鼠 Klotho基因和免疫調節的影響[J]．中國中醫急癥，2016，25(7)：1290-1292.

[10] 鄒佩霞，李敏，李莉，等.冬蟲夏草浸出液合用硫唑嘌呤對大鼠肝移植后免疫調節的影響[J]．長春中醫藥大學學報，2015，6(5)：901-904.

[11] 李龍珠，劉家軍，郭俐宏，等.百令膠囊對大鼠肝移植后肝腎功能影響的實驗研究[J]．世界中醫藥，2016，11(1)：127-130.

ClinicalstudyoflamivudinecombinedwithBailingcapsuleinthetreatmentofchronichepatitisBinchildrenwithinterferon

KEHui,CHENDou-hong,HUYan-ping△.DepartmentofPediatrics,TaiheHospital,HubeiUniversityofMedical(ShiyanHubei,442000)China

Objective:To observe the effect of lamivudine combined with Bailing capsule in the treatment of chronic hepatitis B in children with interferon and analy its treatment mechanism .Methods32 children with CHB who were treated in our hospital from August 2014 to July 2016 were randomly divided into two groups. The control group

sequential lamivudine therapy, and the treatment group was treated with Bailing Capsule on the basis of this. The two groups were treated for 12 months. The liver function, enzyme indexes, TGF-β1, serum markers of oxidative stress, serum HBsAg titer, HBV DNA quantitative and immunological related indexes were calculated after taking the last medicine, and the total effective rate was calculated.ResultsLiver function indexes( AST, ALT and GGT) , glutathione(CPK and MDA)and the number of mononuclear cells and T lymphocytes in the treatment group after 12 months of treatment decreased;while, GSH,SOD, the number of red blood cell, serum total protein, hemoglobin and albumin increased. the total effective rate was 87.50%, compared with the control group,P< 0.05;Compared with control groups, TBil, TBA, serum titer of HBsAg and HBV DNA groups quantitative had no differences in treatment group(P> 0.05).ConclusionLamivudine combined with Bailing capsule can produce synergistic drug, lamivudine inhibit the replication of DNA, relieve the inflammatory HBV on hepatic cell damage; bailing capsule can increase SOD and GSH activity, oxidative stress, inhibition of HBV during the reproduction and enhance immunity to protect the liver and reducing enzyme anti HBV effect, It is better than a single drug efficacy.

Children with chronic hepatitis B; Lamivudine; bailing capsule; liver function; immune regulation

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.005

湖北省教育指導項目(No.B2016125)；△通訊作者E-mail：chendohongjob@163.com

2017-02-21 編輯：韋 怡)