加味參芪壽胎湯治療早期先兆流產合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中HMGB1、RAGE細胞因子的影響

單其其格 關敬之 韓曉江

(1 鄂爾多斯市中心醫院婦產科,鄂爾多斯，017000; 2 內蒙古國際蒙醫醫院藥學部，呼和浩特，010065; 3 內蒙古醫科大學附屬醫院中醫科，呼和浩特，010050)

加味參芪壽胎湯治療早期先兆流產合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中HMGB1、RAGE細胞因子的影響

單其其格1關敬之2韓曉江3

(1 鄂爾多斯市中心醫院婦產科,鄂爾多斯，017000; 2 內蒙古國際蒙醫醫院藥學部，呼和浩特，010065; 3 內蒙古醫科大學附屬醫院中醫科，呼和浩特，010050)

目的：探究加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療治療早期先兆流產合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein，HMGB1)、晚期糖基化終末產物受體(Receptor for Advanced Glycationend Product，RAGE)的影響。方法：選取2015年3月到2016年3月收治患早期先兆流產合并亞臨床甲減及符合本研究標準的患者78例作為觀察對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組39例。觀察組給予加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療，對照組給予黃體酮注射液及優甲樂治療。觀察2組患者治療前后血清β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮、促甲狀腺激素及外周血HMGB1及RAGE水平變化。結果：治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應率優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組總有效率為84.62%優于對照組69.23%，組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human Chorionic Gonadotrophin，β-HCG)、雌二醇(Estradiol2,E2)、孕酮(Progesterone，P)及促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)指數優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結論：加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療早期先兆流產合并亞臨床甲減具有顯著臨床效果，可幫助患者改善臨床癥狀，維持患者黃體，恢復正常妊娠水平，降低促甲狀腺激素分泌，改善甲狀腺功能，降低外周血中HMGB1、RAGE細胞因子指數，幫助機體內該炎性介質因子的分泌，增強機體免疫能力，充分調節機體內體液和細胞免疫，促使機體免疫狀態相對平穩。

早期先兆流產；亞臨床甲減；加味參芪壽胎湯；高遷移率族蛋白B1；晚期糖基化終末產物受體

近年來甲狀腺功能減退(甲減)是不良妊娠最主要的因素之一，會引發孕婦出現貧血、妊娠高血壓、胎盤早剝、產后出血等癥狀，其中先兆流產為常見并發癥。早期先兆流產結合亞臨床甲減臨床癥狀多為妊娠期陰道少量出血，淋漓不斷，或伴有腰酸、腹痛、小腹下墜[1]等。中醫將該疾病歸納為胎漏、胎動不安及虛勞等范疇。臨床治療該病多采用西藥優甲樂、黃體酮注射液等，但近年來中醫研究學者發現[1]，孕婦的甲狀腺功能衰退可以采用健脾補腎的中藥治療，因此，本研究為探究加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療期先兆流產合并亞臨床甲減的臨床療效及其對外周血中高遷移率族蛋白B1(High Mobility Group Box 1 Protein，HMGB1)、晚期糖基化終末產物受體(Receptor for Advanced Glycationend Product，RAGE)細胞因子的影響，選取2015年3月到2016年3月就診患該疾病78例患者作為研究對象。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年3月我院收治的早期先兆流產合并亞臨床甲減患者78例，隨機分為觀察組與對照組，每組39例。觀察組年齡在28～35歲，平均年齡(32.74±13.11)歲，孕周在13～17周，平均孕周(15.21±1.34)周；對照組年齡在27～36歲，平均年齡(32.75±13.09)歲，孕周在12～17周，平均孕周(15.73±1.45)周。2組患者年齡、孕周等臨床基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準[2]

1.2.1 先兆流產診斷標準 根據人民衛生出版社出版《婦產科學》第8版中對先兆流產診斷標準。1)患者有停經史和早孕反應；2)陰道出現少量血液，并伴有小腹下墜感或腰膝酸軟感；3)體格檢查見子宮頸口未開，無壓痛感，子宮體大小與停經咒術符合。4)實驗室檢查發現尿妊娠為陽性，血清中β-HCG、P指數與停經周數相符；5)影像學檢查：B型超聲顯示妊娠囊形態及胚胎與孕周相符。

1.2.2 妊娠期亞臨床甲減診斷標準 根據2008年中國中醫藥出版社出版的《西醫診斷學》標準如下：孕早期10 mIU/L>TSH>2.5 mIU/L，FT4處于正常范圍。

1.2.3 中醫辨證診斷標準 根據2008年人民衛生出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定脾腎虧虛辨證標準：1)主癥：陰道出血、色淡、淋漓不盡、小腹下墜感、腰膝酸軟、神疲乏力；2)少氣懶言、肢體畏冷、頭暈耳鳴、尿多便溏、納差；3)脈舌診：舌質淡紅、苔薄白、脈沉細滑。

1.3 治療方法 對照組給予黃體酮注射液聯合優甲樂治療：黃體酮注射液(商品名稱：仙琚黃體酮注射液，規格：20 mgL/支，10支/盒，生產企業：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H33020829)sig：停經42 d后開始肌內注射20 mg，1次/d；優甲樂(商品名稱：左甲狀腺素鈉片(優甲樂)，規格型號：50 μg×100 s，批準文號：H20140052，生產企業：Merck KGaA(德國默克公司))。晨起口服，25 μg/d，治療14 d為1個療程。

中藥組給予加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療。加味參芪壽胎湯方藥組成：菟絲子、桑寄生、川斷各15 g，黨參、黃芪各15 g、阿膠(烊化)11 g、杜仲12 g、炒白術9 g，山藥、墨旱蓮、苧麻根、黃芩炭、白芍、枸杞子各12 g，炙甘草6 g。水煎服，早晚分服，1劑/d。14 d為1個療程。

1.4 觀察指標 觀察2組患者治療前后血清β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇、孕酮、促甲狀腺激素及外周血腫HMGB1及RAGE水平變化。2組患者均在停經42 d和治療14 d后進行空腹靜脈血采集各5 mL。1)血清中內分泌激素鑒定：研究人員將患者靜脈血放置血室溫靜置，以4 000 r/min離心處理后分離血清，用MAGLUMI 2000 Plus全自動化學發光免疫分析儀鑒定血清中β-HCG、P、E2及TSH值。試劑盒采用配套應用。2)外周血血清中HMGB1、RAGE細胞因子測定：標本處理需在溫室下將血液自然凝固，離心20 min。如保存過程中出現沉淀需再次離心。標本處理后應用雙抗體夾心法測定標本中HMGB1、RAGE細胞因子水平。具體操作按照說明書步驟進行。

1.5 療效判定標準 1)治療有效率[3]：治愈：患者治療5 d內臨床癥狀消失，陰道流血停止，超聲顯示子宮大小及胚胎發育與孕周相符，甲狀腺功能恢復正常范圍，TSH妊娠早期指數為0.1～2.5 mLU/L。有效：治療10 d內臨床癥狀部分消失，陰道流血停止，B型超聲檢查子宮大小及胚胎發育與孕周相符，甲狀腺功能好轉。無效：患者治療時間超過10 d以上，臨床癥狀無消減或加重，陰道出血未止，B型超聲及甲狀腺檢查未見好轉。2)HMGB1、RAGE在先兆流產患者中多數細胞呈中等陽性或強陽性[4]。

2 結果

2.1 2組患者治療前后HMGB1、RAGE陽性反應率結果 治療前觀察組HMGB1、RAGE陽性反應率與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應率優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后HMGB1、RAGE陽性反應[例(%)]

2.2 2組患者治療前后β-HCG、P、E2指數結果 治療前觀察組β-HCG、P、E2指數與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組β-HCG、P、E2指數優于對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后β-HCG、P、E2指數比較

2.3 2組患者治療前后TSH指數比較顯示 治療前觀察組TSH指數與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組TSH指數優于對照組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后TSH指數比較

2.4 2組患者治療后總有效率比較顯示 觀察組總有效率為84.62%(33/39)優于對照組69.23%(27/390),差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

中醫將早期先兆流產歸納為胎漏、胎動不安等范疇。臨床癥狀多為陰道少量出血、腰酸、腹痛及小腹下墜為主，亞臨床甲減中醫可歸納為虛勞、虛損等范疇。有學者認為機體內如出現腎虛器氣虛等癥狀需及時進行補腎益氣藥物來調整機體，而不是通過調整甲狀腺激素或類甲狀腺激素來彌補或改善機體的免疫系統功能。更有學者認為中西醫結合治療會大大增強機體自身免疫系統甲狀腺共代謝平衡，最終改善甲減引發的臨床癥狀，還可鎮靜子宮平滑肌，避免子宮收縮造成流產、早產等可能性[5-6]。本研究運用中醫辨證論治的方式，靈活運用加減，將該疾病病機歸納為腎陽虛、脾陽虛、氣血兩虛等，臨床以改善機體免疫狀態，提升甲狀腺功能，改善臨床癥狀為主。而西醫對早期先兆流產發病機制中認為，先兆流產是由胚胎因素、母體因素及父親因素、環境因素等多種方面引發，50%～60%與胚胎染色體異常有關。其中母體孕激素分泌不足情況下會引發先兆流產最為多見。此外，黃體分泌孕激素不足會導致子宮內膜發育緩慢，增加子宮平滑肌收縮造成流產[7]。β-HCG、P、E2等激素水平的下降也會造成流產的可能[8]。西醫一般對先兆流產合并亞臨床甲減患者采用絕對臥床休息，禁止性生活，口服葉酸及多種維生素等一般治療，必要時給予黃體酮注射液及優甲樂治療。

妊娠期亞臨床甲減是因孕婦下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統對β-HCG、P、E2激素指數改變做出的應激反應，因此該疾病患者需盡早給予外源性甲狀腺激素補充治療，左旋甲狀腺素是妊娠期母體甲狀腺激素首選代替藥物，研究顯示左旋甲狀腺素可改善壓臨床甲減患者的妊娠結局，降低早期先兆流產或早產的發生率[9]。而高遷移率族蛋白是從牛胸腺中提取的一種含量較高的非組蛋白核蛋白[10]，其中HMGB1蛋白是存在于一切真核生物中[11]，其定位在多數細胞胞核和胞質中，該物質的生物作用是在細胞核內參與DNA合成、調節溫定核小體等，它也可以作為一種重要的炎性因子和強大的致炎細胞因子，與RAGE受體結合后可刺激巨噬細胞分泌CRP、IL-1、IL-6等促炎細胞因子，且這些促炎細胞因子又可反刺激單核巨噬細胞系統分泌更多的HMGB1，從而造成互相誘導作用維持炎性反應的化學反應。研究發現[12]，早期先兆流產患者中該炎性因子水平呈陽性反應。因此需要醫師在治療過程中將其該炎性因子。本研究選用加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療，其中加味參芪壽胎湯為補腎健脾方藥，可藥理研究表明，其可以調節神經-內分泌昨天，補腎健脾、益氣補血，具有很強的米免疫力調節作用[13]。因此本研究結果顯示治療后觀察組HMGB1、RAGE陽性反應率優于對照組(P<0.05)，觀察組總有效率優于對照組(P<0.05)，治療后觀察組β-HCG、P、E2及TSH指數優于對照組(P<0.05)。

綜上所述，加味參芪壽胎湯聯合優甲樂治療早期先兆流產合并亞臨床甲減具有顯著臨床效果，可幫助患者改善臨床癥狀及甲狀腺功能，降低外周血中HMGB1、RAGE細胞因子指數，幫助機體增強免疫能力，促使機體免疫狀態相對平穩。

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CurativeEffectofShenqiShoutaiPrescriptionintheTreatmentofEarlyPhaseThreatenedAbortionCombinedwithSubclinicalHypothyroidismanditsEffectonCytokinesofHMGB1andRAGEinPeripheralBlood

Shan Qiqige1,Guan Jingzhi2,Han Xiaojiang3

(1ObstetricsandGynecologyDepartmentofErdosCentralHospital,Erdos017000,China; 2PharmaceuticalDepartmentofInnerMongoliaInternationalMongolianHospita,Hohhot010065,China; 3TraditionalChineseMedicineDepartment,affiliatedtoInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Objective:To observe the curative effect of Shenqi Shoutai prescription combined with euthyrox in treatment of the early phase threatened abortion with subclinical hypothyroidism and its effect on cytokines of HMGB1 and RAGE in peripheral blood.MethodsA total of 78 cases of patients with early threatened abortion with subclinical hypothyroidism admitted into our hospital from March 2015 to March 2016 meeting the requirement of the research were selected.Then divided into study group and control group with 39 cases in each group.The study group was given Shenqi Shoutai prescription combined with euthyrox for treatment; and the control group was given progesterone Injection and euthyrox for treatment.The level changes of serum β-human chorionic gonadotropin,estradiol,progesterone,TSH and peripheral hematoma HMGB1 and RAGE for patients in two groups were compared.ResultsAfter treatment,the positive rate of high mobility group protein B1 (high mobility group box 1 protein,HMGB1),advanced glycation end products (receptor for advanced glycationend product receptor,RAGE) was superior to those of the control group and the comparison was of statistical significance (P<0.05).The total efficiency of the study group was 84.62%,which was higher than the 69.23% in the control group.The difference was of statistical significance (P<0.05).After treatment,the index of serum beta human chorionic gonadotropin (beta-Human chorionic gonadotrophin,P-HCG),estradiol (Estradiol2,E2),progesterone (Progesterone,P) and thyroid stimulating hormone (Thyroid stimulating,hormone,TSH) was better than that of the control group.The comparison was of statistical significance (P<0.05).ConclusionShenqi Shoutai Prescription combined with euthyrox in the treatment of early threatened abortion with subclinical hypothyroidism has significant clinical effect.It can help patients to improve clinical symptoms,maintain patients′ corpus luteum,recover to normal gestation level,reduce thyroid hormone secretion,improve thyroid function,reduce the cytokines indexes of HMGB1 and RAGE in peripheral blood,help the inflammatory medium secretion in the body,enhance immune capacity,fully regulate the body fluid and cellular immunity,and promote the relative balance of body immune state.

Early phase threatened abortion; Subclinical hypothyroidism; Shenqi Shoutai prescription; HMGB1; RAGE

R289.5；R581

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.023

內蒙古醫科大學青年創新

基金項目(YKD2014QNCX029)

單其其格(1972.08—)，女,本科,主任醫師，副主任，研究方向：婦產科相關疾病的診治,E-mail：gjzh195823@163.com

(2017-01-18收稿 責任編輯：楊覺雄)