麝香保心丸治療病態竇房結綜合征的療效及部分機制探討

張 明 王 娟 丁文娟 于麗娜 胡 瑩 劉 偉 張晨峰

(1 河北省保定市第一中心醫院心內科，保定，071000； 2 河北省淶源縣中醫院內科，保定，074300)

麝香保心丸治療病態竇房結綜合征的療效及部分機制探討

張 明1王 娟2丁文娟2于麗娜1胡 瑩1劉 偉1張晨峰1

(1 河北省保定市第一中心醫院心內科，保定，071000； 2 河北省淶源縣中醫院內科，保定，074300)

目的：觀察運用麝香保心丸治療病態竇房結綜合征的臨床療效，并對其進行分析試探討其機制。方法：選取2016年1月至2017年12月河北省保定市第一中心醫院心內科門診及住院確診為SSS 76例患者。通過就診先后順序，分別納入觀察組和對照組，每組各38例，對照組予口服氯溴酸山莨菪堿,觀察組在對照組基礎上予口服麝香保心丸。共治療8周。治療前后對患者24小時動態心電圖的平均心率、食管內電生理檢查(SACT、SNRT、cSNRT)，TaqMan熒光探針檢測Klotho基因中G-395A位點表達。結果：1)治療后觀察組總有效率(89.47%)優于對照組(73.68%)(P<0.05)。2)2組治療前后的24 h Holter平均心率進行比較，2組均較治療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組改善程度明顯優于對照組(P<0.05)。3)治療后2組的SACT、SNRT、cSNRT均較治療前明顯縮短(P<0.05)，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。4)治療后2組組中Klotho基因中G-395A位點的表達均明顯下調(P<0.05)，其中觀察組下調程度優于對照組(P<0.05)。結論：麝香保心丸可以有效的改善SSS患者的臨床癥狀，其作用機制可能與Klotho基因中G-395A位點的表達下調有關。

麝香保心丸；病態竇房結綜合征；食管內電生理；機制

病態竇房結綜合征(Sick Sinus Syndrome，SSS)是臨床常見且較為難治的疾病，40歲以上是高發人群，現代醫學認為因竇房結及其周圍結締組織起搏或傳導功能受損，從而出現心律失常的相關癥狀。中醫學并無SSS這一病名的描述，其隸屬于“心悸”“怔忡”“眩暈”等范疇，縱觀歷代醫賢[1-5]對SSS的中醫闡述，認為素體虛弱，寒凝血疲,氣血凝滯，壅滯于心脈，而發為此病，因此益氣活血化瘀是治療的根本。麝香保心丸有芳香益氣通脈，活血化瘀止痛之功，我們利用其治療SSS收到不錯效果，今為進一步探討麝香保心滴丸的可能機制，我們進一步研究分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2016年1月至2017年12月之間，在我院心內科門診及住院就診并確診為SSS患者的76例。通過隨機分組法，分別將患者納入觀察組和對照組，每組各38例，其中觀察組女18例，男20例；年齡38～70歲，平均年齡(50.29±17.53)歲；病程5～12年，平均病程(8.01±2.26)年；對照組女17例，男21例；年齡40～70歲，平均年齡(50.67±16.42)歲；病程5～10年，平均病程(8.32±2.41)年。2組患者在年齡、性別、病程，發病原因等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 1)西醫診斷標準:參照2001年人衛版《心臟病學》及1977年《中華內科雜志》制定的SSS的相關診斷標準；2)中醫診斷標準：根據1994年國家中醫藥管理局制度的《中醫病證診斷療效標準》及2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》制定診斷及療效評定標準。

1.3 納入標準 1)符合上述中西醫診斷標準；2)具有以下中的1項或多項者：持續而嚴重的癥狀性竇性心動過緩；竇性停搏；快速性房性心率失常；竇房傳導阻滯；3)24 h動態心電圖變化符合SSS臨床診斷，平均心率(bpm)<55次/min，阿托品試驗陽性者；4)經過院倫理委員會同意，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)不符合上述診斷標準及納入標準者；2)1個月內或治療期間服用其他引起心率失常的藥物，如洋地黃、奎尼丁、β-受體阻滯劑、腎上腺素等患者；3)合并其他心腦血管疾病或嚴重肝腎功能異常者；4)伴慢-快、快-慢綜合征，阿斯綜合征，無法配合治療或拒不簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標準 1)在治療過程中因故中途退出者；2)對本研究提供治療藥物出現不良或過敏反應，需要進行治療者；3)患者無法配合治療，依從性較差者。

1.6 治療方法 2組患者均給予內科常規基礎對癥治療，例如高血壓病、糖尿病、冠心病、心絞痛等的中、西醫藥物治療，治療過程中不使用可能影響心率失常的藥物。1)對照組：氯溴酸山莨菪堿(福建省福抗藥業股份有限公司，國藥準字H35020905)口服,5 mg/次，3次/d，共治療8周。2)觀察組：在對照組基礎上口服麝香保心丸(上海和黃藥業有限公司，國藥準字Z31020068),45 mg/次，3次/d，共治療8周。

1.7 觀察指標

1.7.1 24 h動態心電圖檢查 采用24 h動態心電儀器檢測患者24 h的動態心電圖情況。

1.7.2 食管內心臟電生理檢查 在治療前后通過鼻腔插入食管四極7F電極，將其放置在食管的左房部,按常規法(Narala法)測定竇房結傳導時間(SACT)，分級遞增法測定竇房結恢復時間(SNRT)，校正后的竇房結恢復時間(cSNRT)。

1.7.3 TaqMan熒光探針檢測Klotho基因表達 治療前后2組空腹采集4 mL靜脈血，根據DNA提取試劑盒操作提取DNA，采用美國國家生物信息系統獲知Klotho基因中G-395A，引物序列：F：5′CCGGAGACCGAGACCGACC-3′,R：5′GTGTCTCCCCCGTCCCTCTA-3′，因此合成Klotho基因中G-395A的TaqMan熒光探針(美國ABI公司)，根據TaqMan熒光探針試劑盒進行操作，預變性、循環、變性、退火、延伸和循環進行檢測。GAPDH作為內參，結果用2-△△Ct值表示并進行統計。

1.8 療效判定標準 根據《中醫病證診斷療效標準》及24 h心電圖平均心率變化制定臨床療效評定標準。痊愈：24 h Holter平均心率>60次/min，且臨床癥狀積分改善程度>95%；顯效：24 h Holter平均心率>治療前10次/ min，70%<臨床癥狀積分<95%；有效：24 h Holter平均心率>治療前5次/分，30%<臨床癥狀積分<75%；無效：24 h Holter平均心率與治療前無明顯變化，臨床癥狀積分<30%。

2 結果

2.1 2組治療前后療效評定 2組治療前后的療效進行比較，觀察組總有效率(89.47%)優于對照組(73.68%)(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組24 h動態心電圖平均心率比較 對2組治療前后的24 h Holter平均心率進行比較，2組均較治療前明顯改善(P<0.05)，且觀察組改善程度明顯優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 24 h動態心電圖平均心率比較(次/d)

注：與觀察組比較，*P<0.05;與治療前比較，△P<0.05

2.3 2組食管內心臟電生理檢查變化比較 如表3所示，對2組治療前后的食管內電生理檢查進行比較，2組的SACT、SNRT、cSNRT均較治療前時間明顯縮短(P<0.05)，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)。

表3 治療前后食管內心臟電生理檢查變化(ms)

注：與觀察組比較，*P<0.05;與治療前比較，△P<0.05

2.4 2組Klotho基因中G-395A的表達情況比較 2組治療前Klotho基因中G-395A的表達差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組組中Klotho基因中G-395A的表達均明顯下調(P<0.05)，其中觀察組下調程度優于對照組(P<0.05)。

表4 2組Klotho基因中G-395A的2-△△Ct比較

注：與觀察組比較，*P<0.05;與治療前比較，△P<0.05

圖1 G-395A基因的擴增曲線

3 討論

“心悸”“厥證”“胸痹”“怔忡”“眩暈”等是中醫學文獻對SSS的一系列病名記載，遲脈是該病的主要臨床表現，更甚者出現損脈。基于諸多經典古籍，結合自身臨床經驗，現代醫家對SSS的病因病機提出了諸多觀點，于作盈[1]認為陽氣虧虛致寒凝氣結，心脈失養，病久及陰，陰陽兩虛。魏執真[2]則在其研究中認為本病乃先天稟賦不足，氣虛則血行不暢，因虛致瘀，心脈不暢而發此病。現代醫家[3-4]亦在其研究資料中亦提到心血瘀滯是SSS病情的進一步發展和繼續的主要病因，楊素娟[5]亦認為SSS病位在心、腎，腎陽虧虛溫煦不足，陰寒內生，陽氣無法散布周身，最終致氣滯血疲。我們結合古代醫家文獻與現代文獻的研究結果[6-10]，認為氣血是人體維持正常機能的物質基礎，氣血以通為貴，若氣血失和，平衡失常，則將導致疾病叢生，心臟正常活動有賴于心氣鼓動，如果心氣虧虛，氣為血帥，無法正常推動血行，則影響脈道通利，瘀血阻滯心脈，從而導致SSS患者出現心悸、胸悶、頭暈、脈遲緩或結代等臨床癥狀。因此益氣通脈，活血化瘀是治療SSS的關鍵。

縱觀古代經方，芳香、辛散之品是主要藥物組成，常與益氣、溫陽之品相互為用，標本兼顧，通補結合，隨著SSS發病人群逐漸增多，益氣活血之法愈發得到重視。麝香保心丸是治療該病的經典中成藥，其主要由人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片7味藥物組成，具有芳香溫通，益氣強心之功效，方中人參可益氣，牛黃清心，肉桂溫陽，可使該藥寒溫并用，冰片開竅醒神，并引諸藥藥性上行至腦竅。全方組成合理，共奏芳香溫通，益氣通心，活血祛瘀之功。本研究中我們發現觀察組患者心絞痛癥狀改善情況明顯優于對照組，在對心電圖檢查中發現麝香保心丸可明顯改善患者心肌缺血癥狀，而這一結果亦與國內外諸多文獻結果一致[11-13]。

在對麝香保心丸作用機制的進一步探析中我們對Klotho基因中G-395A的表達進行檢測，結果顯示治療后2組組中Klotho基因中G-395A的表達均明顯下調，其中觀察組下調程度優于對照組，這提示麝香保心丸可影響Klotho基因轉錄。Klotho基因首載于1997年，日本學者利用動物模型證實了Klotho基因與衰老及老齡化關系密切，隨后研究人員Takeshita亦通過小鼠模型證實Klotho基因與竇房結功能關系密切[14-15]。在400多個SNP位點中G-395A是影響基因轉錄的啟動位點，該啟動區蛋白的變化在一定程度上將影響Klotho蛋白的功能，研究中我們通過熒光探針手段對Klotho基因的突變位點G-395A進行檢測，結果顯示2組SSSG-395A的表達水平均明顯高于正常范圍，經過一定手段干預后2組G-395A的表達水平均均下降，其中觀察組下降的趨勢更為明顯。于此同時患者的臨床癥狀較治療前明顯改善，其中觀察組改善得更明顯，我們推測啟動子區G395A處發生異常，導致SSS的發生發展，而麝香保心丸一定程度上糾正了此種異常，糾正了竇房結的功能障礙。

[1]錢鋒,于清華,張曉華.于作盈教授治療病態竇房結綜合征經驗機[J].中國中醫急癥,2013,22(10):1-1729.

[2]李雅君.魏執真教授治巧病態竇房結綜合征經驗[J].云南中醫學院學報,2013,36(1):54-55.

[3]張軍,趙淑靜,程飛.劉玉潔教授辨治病態竇房結綜合征經驗淺析[J].中國中醫藥,2012,10(18):75-76.

[4]牛永軍，黃健.從腎論治病態竇房結綜合征[J].光明中醫,2012,27(2):345.

[5]郝秀梅.楊素娟主任醫師治療病態竇房結綜合征經驗[J].中國中醫急癥,2011,20(4):571-572.

[6]吳秀鋒,張新彥.血府逐療湯加減治療病竇綜合征30例臨床觀察[J].江蘇中醫藥,2013,45(7):25-26.

[7]李國巖.桂枝湯加味治療氣(陽)虛血瘋型病態竇房結綜含征30例[J].江西中醫藥,2013,44(3):30-32.

[8]任秀英,張穎.升陷湯加味方治療病態竇房結綜合征臨床觀察內[J].四川中醫,2012,30(2):79-80.

[9]崔俊玉.病態竇房結綜合征的分型與治療[J].心電圖雜志：連續型電子期刊,2013,2(2)：65.

[10]彭丁,劉仁光.病態竇房結綜合征診治進展[J].遼寧醫學院學報,2013,13(1):73-76.

[11]新平,范維琥.麝香保心丸減少高脂血癥對動脈壁損害作用的實驗研究[J].中國中西醫結合雜志,2008,18(6):486-489.

[12]賈連旺,沈如寶麝香保心丸對治療老年冠心病無癥狀心肌缺血的療效觀察[J]中國中醫急癥,2007,6(4):158-159.

[13]李天奇,范維琥,李勇等麝香保心丸減少兔股動脈斑塊內血管新生機制探討[J].中西醫結合心血管病雜志，2009，R(6),285-286.

[14]房晨鸝，蔡盈盈，鄧玨琳.Klotho基因多態性與病態竇房結綜合征的關系[J].現代預防醫學,2013,40(2):372-375.

[15]Imamura A，Okumura K，Ogawa Y，et al.Klotho gene polymorphism May be a genetic risk factor for atherosclerotic coronary artery disease but not for vasospastic angina in Japanese[J].Clin Chim Acta，2006，371(1-2):66-70.

EffectandMechanismofShexiangBaoxinPillinTreatingSickSinusSyndrome

Zhang Ming1,Wang Juan2,Ding Wenjuan2,Yu Lina1,Hu Ying1,Liu Wei1,Zhang Chenfeng1

(1DepartmentofCardiology,FirstCentralHospitalofBaoding,HebeiProvince,Baoding071000,China; 2InternalMedicineDepartment,LaiyuanHospitalofTraditionalChineseMedicine,HebeiProvince,Baoding074300,China)

Objective:To observe the clinical efficacy of Shexiang Baoxin Pill in the treatment of sick sinus syndrome (SSS) and analyze its mechanism.MethodsFrom January 2016 to December 2016, 76 patients with SSS were divided into the treatment group and the control group,according to the order of treatment, with 38 cases in each group. The control group was treated with oral anisodamine hydrobromide, and the treatment group was given oral Shexiang Baoxin Pill on the basis of the control group.The treatment last for 8 weeks. Before and after treatment,the average heart rate and esophageal electrophysiology (SACT,SNRT,cSNRT) were measured in 24 hours electrocardiogram and esophageal electrophysiology.And the expression G-395A of Klotho gene was detected by TaqMan fluorescence probe.Results1) After treatment, the total effective rate of the treatment group(89.47%) was better than that of the control group (73.68%) (P<0.05).2) The average heart rate of the patients in the 24 groups before and after treatment was significantly improved in the two groups(Holter)(P<0.05),and the improvement of the treatment group was significantly better than that of the control group (P<0.05).3) The SACT, SNRT and cSNRT of the treatment group were significantly shorter than those before treatment (P<0.05),and the improvement of the treatment group was better than that of the control group (P<0.05).(4) After treatment,the expression of G-395A in the Klotho gene of the two groups was significantly lower (P<0.05),and the treatment group was significantly lower than the control group(P<0.05).ConclusionShexiang Baoxin Pill can effectively improve the clinical symptoms of patients with SSS, and its mechanism may be related to the down-regulation of the expression of G-395A in the Klotho gene.

Shexiang Baoxin Pill;Sick sinus syndrome;Esophageal electrophysiology;Mechanism

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.032

保定市科技支撐計劃(20122308)

張明(1982.09—)，男，本科，主治醫師，研究方向：中西醫結合治療心血管內科，E-mail：40233988@qq.com

(2017-05-11收稿 責任編輯：徐穎)