裸花紫珠片治療熱(瘀)毒證的證病結合臨床研究

丁正香 朱 沛 尹天雷 劉天舒 朱克儉

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006)

中藥研究

裸花紫珠片治療熱(瘀)毒證的證病結合臨床研究

丁正香 朱 沛 尹天雷 劉天舒 朱克儉

(湖南省中醫藥研究院附屬醫院，長沙，410006)

目的：研究裸花紫珠片治療熱(瘀)毒型上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血的證、病療效及其相關性，探索以證的療效指標為主、證病結合的中藥新藥臨床評價模式。方法：選擇符合熱(瘀)毒證并分別符合上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血的病例，采用分層隨機分組、陽性藥物平行對照、雙盲雙模擬觀察方案，療程結束后評價證、病療效及其相關性。結果：1)裸花紫珠片對熱(瘀)毒證及上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血證、病療效與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。該藥能明顯改善咽/喉疼痛，下腹脹/刺痛、腰骶疼痛，癥狀便血、肛門腫脹積分，差異有統計學意義(P<0.05)。2)裸花紫珠片治療熱(瘀)毒型上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血的證、病療效，觀察組療前血WBC異常的熱(瘀)毒型的上呼吸道感染受試者的證候積分及主要癥狀咽/喉疼痛與血WBC計數，慢性盆腔炎受試者的證候積分與血WBC計數，痔瘡出血受試者的證候療效與便血療效的Spearman相關，差異有統計學意義(P<0.05)，且疾病療效與便血療效的Spearman相關均有統計學意義(P<0.05)。結論：1)裸花紫珠片對熱(瘀)毒型上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血具有較好的臨床療效。2)中醫證候療效與疾病綜合療效及能反應西醫疾病特征的相關指標療效具有顯著相關性；中醫證候積分及中醫證候的主要癥狀評分與能反應疾病本質特征的實驗室指標或主要癥狀具有顯著相關性。

裸花紫珠片；熱毒證；瘀毒證；病證結合；相關性

現代中醫臨床研究以一病帶一證的觀察主體模式較為多見，其臨床療效評價也多是以疾病療效評價為主兼顧證候療效評價，難以避免重病而輕證，甚至有以病代替病證結合的趨勢。我們按照“異病同治，同中有異”的思路，通過裸花紫珠片治療熱(瘀)毒型上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血的臨床研究，對以證為主，證病結合的中醫臨床療效研究模式進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖南省中醫藥研究院附屬醫院等三所收治的病例445例，采用計算機隨機數字軟件設計隨機分配方案，將擬納入臨床試驗病例數順序編號001～445號，用計算機軟件產生盲表，按3∶1的比例將編號隨機分為觀察組與對照組，其中觀察組338例，對照組107例。

1.2 診斷標準

1.2.1 上呼吸道感染 1)上呼吸道感染診斷標準參照文獻[1]相關診斷標準制定；2)熱毒證診斷標準參照文獻[2]相關內容制定；3)慢性盆腔炎參照文獻[2]相關內容制定；4)瘀毒內結證診斷標準參照文獻[2]相關內容制定。

1.2.2 痔瘡 1)痔瘡診斷標準參照文獻[2]相關內容制定。瘀毒壅滯證診斷標準參照1975年全國肛腸學術會議標準制定的濕熱壅滯證辨證標準制定。

1.3 納入標準 1)符合上呼吸道感染且白細胞總數或/及中性粒細胞偏高或慢性盆腔炎的診斷標準或痔瘡并符合內痔或混合痔分型標準者的診斷標準。2)符合各病熱毒(瘀毒)證辨證標準。3)年齡在18歲以上，65歲以下，男女不限。4)受試者自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)不符合上述各病西醫診斷標準及中醫辨證標準者；2)準備妊娠、妊娠期或哺乳期婦女；3)過敏體質及對本藥過敏者；4)因其他疾病引起的咽部癥狀或炎性反應；5)合并心腦血管、肝、腎及造血系統及其他嚴重原發性疾病，精神病患者；6)同時患有以上三種疾病的兩種者；7)炎性外痔及結締組織外痔(前哨痔)患者；8)合并肛周膿腫、肛瘺、直腸息肉、直腸惡性腫瘤或腸道感染性疾病者。

1.5 治療方法 采用分層區組隨機、陽性藥物平行對照、雙盲雙模擬、多中心臨床試驗設計方法。

1.5.1 治療方案 上呼吸道感染：1)觀察組：裸花紫珠片(海南九芝堂藥業有限公司，生產批號：20110803)，口服，2片/次，3次/d；模擬銀黃片(海南九芝堂藥業有限公司，生產批號：20110801)，口服，3片/次，4次/d。2)對照組：銀黃片(懷化正好制藥有限公司，生產批號20110302)，口服，3片/次，4次/d；模擬裸花紫珠片(海南九芝堂藥業有限公司，生產批號：20110802)，口服，每次2片，3次/d；3)5 d為1個療程。

1.5.2 慢性盆腔炎 1)觀察組：裸花紫珠片，口服，2片/次，3次/d；模擬婦炎康片(海南九芝堂藥業有限公司，生產批號：20110803)，口服，6片/次，3次/d；2)對照組：婦炎康片(湖南湘泉藥業股份有限公司，生產批號20101103)，口服，6片/次，3次/d；模擬裸花紫珠片，口服，2片/次，3次/d；3)30 d為1個療程。

1.5.3 痔瘡 1)觀察組：裸花紫珠片，口服，2片/次，3次/d；模擬痔寧片(海南九芝堂藥業有限公司，生產批號：20110804)，口服3片/次，3次/d；2)對照組：痔寧片(華潤三九制藥有限公司，生產批號20110101)，口服，3片/次，3次/d；模擬裸花紫珠片，口服，2片/次，3次/d；3)10 d為1個療程。

1.6 觀察指標 各病相應證候主次癥狀，主癥量化按無、輕、中、重分別為0、2、4、6分；次癥分別為0、1、2、3分。治療前白細胞異常者白細胞治療前后變化情況。

1.7 療效判定標準 痊愈：臨床癥征消失或基本消失，證候積分較前減少90%以上；顯效：臨床癥征明顯改善，證候積分較前減少≥70%；有效：臨床癥征均有改善，證候積分較前減少≥30%；無效：臨床癥征無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。

1.7.1 上呼吸道感染 痊愈：用藥3 d以內癥狀減輕，5 d內臨床癥征消失，積分減少≥95%，相關理化檢查恢復正常/基本正常；顯效：用藥5 d內癥征明顯改善，積分減少≥70%，相關理化檢查明顯改善；有效：用藥5 d內癥征有所改善，積分減少≥30%，相關理化檢查相應好轉；無效：用藥5 d內癥征無明顯改善，或積分減少<30%，相關理化指標檢查無改善。

1.7.2 慢性盆腔炎 痊愈：治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥消失，婦科檢查及理化檢查正常。證候、體征積分和減少≥95%，停藥1個月內未復發；顯效：治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥消失或明顯減輕，婦科檢查及理化檢查明顯改善，證候、體征積分和減少≥70%，<95%；有效：治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥狀減輕，婦科檢查及理化檢查有所改善。證候、體征積分和減少≥30%，<70%；無效：治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥狀無減輕或有加重，婦科檢查及理化檢查較治療前無改善或加重，證候、體征積分和減少<30%。

1.7.3 痔瘡 痊愈：癥征消失或基本消失，積分減少≥95%，相關理化檢查恢復正?；蚧菊＃伙@效：癥征消失或基本消失，積分減少≥70%，相關理化檢查明顯改善；有效：癥征消失或基本消失，積分減少≥30%，相關理化檢查有相應好轉；無效：癥征未見好轉，積分減少<30%，相關理化檢查無改善。

1.8 統計學方法 統計分析采用SAS 8.2統計軟件對數據進行統計學分析。定量型數據采用t檢驗或t′檢驗。等級資料采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman等級秩相關或Pearson相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例入組與完成情況 上呼吸感染入組觀察組102例，完成101例；對照組入組33例，全完成。慢性盆腔炎入組觀察組102例，完成100例；對照組入組33例，全完成。痔瘡入組觀察組134例，完成126例；對照組入組41例，完成38例，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 臨床資料 受試者療前主要人口學資料性別、年齡、身高、體重、病例來源；病情資料病程、中醫證候積分及各病種的中醫癥狀或體征如上呼吸道感染的咽及/或扁桃體痛、吞咽不利、身熱或伴惡風、頭痛、鼻塞流濁涕、口干咽躁；慢性盆腔炎的下腹脹痛或刺痛、腰骶脹痛、低熱起伏、神疲乏力、帶下量多、色黃臭穢、經期腹痛加重、月經不調、小便黃赤、大便干結及其體征子宮活動受限、輸卵管或子宮增粗、宮骶韌帶增粗壓痛、雙側附件包塊壓痛；痔瘡出血的便血、肛門腫脹、肛門不適、咽干口苦、食欲不振。便干或秘結、小便黃赤的療前分級組間差異均無統計學意義(P>0.05)，提示2組受試者的病情資料分布均衡，具有可比性。

2.3 中醫證候療效 與對照組比較，3個病種證候療效差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.4 疾病綜合療效評價 與對照組比較，3個病疾病療效差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.5 各疾病證候主要癥狀的積分 裸花紫珠片與各對照藥均能明顯減少各疾病主癥(咽/喉疼痛、下腹脹/刺痛、腰骶刺痛、便血、肛門腫脹)的積分，治療前后比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；且裸花紫珠片較婦炎康片、痔寧片更能改善患者的下腹脹/刺痛、腰骶刺痛及便血的功能，積分差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.6 上呼吸道感染證、病療效等及其相關性 觀察組的證候、疾病療效Spearman相關系數比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組療前血WBC異常受試者的證候積分與血WBC計數Pearson相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組療前血WBC異常受試者的主癥咽/喉疼痛積分與血WBC計數Pearson相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4、5。

2.7 慢性盆腔炎證、病療效及其相關性 由表6—表8可知，觀察組的證候、疾病療效Spearman相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療前血WBC異常受試者的證候積分、體征積分與血WBC計數，體征積分與證候積分，主癥下腹脹/刺痛、腰骶刺痛的積分與血WBC計數的Pearson相關比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 裸花紫珠片臨床試驗中醫證候療效評價結果

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 裸花紫珠片臨床試驗3病種疾病綜合療效評價結果

表3 裸花紫珠片臨床試驗上呼吸道感染受試者主癥咽/喉疼痛的治療前后變化

表4 裸花紫珠片組上呼吸道感染證、病療效相關性[例(%)]

注：Spearman等級秩相關系數=0.53，P<0.0001

表5 裸花紫珠片組上呼吸道感染證候積分、主癥積分與WBC值變化及其相關性[例(%)]

注：證候積分與血WBC Pearson相關系數=0.44，P<0.0001;咽喉疼痛與血WBC Pearson相關系數=0.27，P=0.0382

表6 裸花紫珠片組慢性盆腔炎證、病療效相關性[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表7 裸花紫珠片組療前血WBC異常者的證候積分、體征積分與血WBC計數及之間的相關性

注：與對照組比較，*P<0.05

表8 裸花紫珠片組療前血WBC異常者下腹脹/刺痛、腰骶脹痛積分與血WBC計數的相關性

注：與對照組比較，*P<0.05

2.8 痔瘡療效的相關性研究 觀察組的證候、疾病療效Spearman相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)，主癥便血療效與證候療效、疾病療效Spearman相關比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表9、10。

表9 裸花紫珠片組痔瘡證、病療效相關性[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

表10 裸花紫珠片組痔瘡便血癥狀與證、病療效相關性[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

證是中醫學理論體系中特有的概念，“辨證論治”是中醫臨床主要特色，病證結合是中醫臨床基本模式。探討證、病療效相關性及中醫證候量化指標與西醫疾病各項指標間的相關性，不僅能為臨床研究和實踐中應用中醫辨證論治基本原則和證病結合辨治臨床模式的正確性提供一定的依據，同時，通過大量的類似研究，尋找確定證的現代機制，也能為臨床科研和實踐探索方(藥)證即用藥的癥狀指征，從而提高辨證用藥的準確性提供一定的思路和方法。

中藥臨床療效評價的科學性在于評價方法和標準的科學合理。西醫學疾病評價標準、實驗室檢查指標固然可以借鑒，但單純的西醫學的生理、生化指標的觀察，無法全面而準確地揭示疾病證的內在本質與外在表現的變化。因此，應重視采用能夠中醫藥診療優勢和特色的評價方法和指標。抓住“證候”這一關鍵環節開展中醫藥臨床研究，采用以證為主、證病結合的模式，在常規病、證、癥、指標療效評價的統計，分析其間的相關性，不但有助于探討及藥物或治療方法的療效特點及其目標適應證，對于闡明病證結合的必要性和重要性也具有重要意義。

裸花紫珠片為裸花紫珠浸膏制成的以治療熱(瘀)毒證為適應證的中藥制劑，臨床主要用于細菌感染引起的炎性反應，急性傳染性肝炎，呼吸道和消化道出血。在本次臨床試驗中，按照以辯證為主、證病結合的臨床診療模式，選擇上呼吸道感染、慢性盆腔炎、痔瘡出血的熱(瘀)毒證為目標適應病癥，根據上述不同病重熱(瘀)毒證的特點并結合三種疾病的自身的疾病特點確定不同的中醫證候及觀察指標。為了研究證、病療效的相關性，我們以能反應中醫證候療效的中醫證候積分及中醫證候中主癥的積分與能反應西醫疾病療效的指標做相關性研究。其研究結果示：上呼吸道感染屬熱毒證且療前血WBC異?；颊叩闹委熐昂笾嗅t證候積分差值及主癥咽/喉疼痛積分差值與治療前后血WBC差值Pearson相關比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，且證候療效及疾病療效的Spearman相關比較，差異亦有統計學意義(P<0.05)。上呼吸道感染有血象變化者其血象則能反應疾病的變化情況，故我們將中醫證候積分及主癥的積分差值與血WBC差值做相關性研究，結果表明中醫證候積分的變化趨勢與血WBC的變化趨勢是一致的，主癥咽/喉疼痛的積分變化趨勢與血WBC的變化趨勢亦是一致的，可見中醫的證候療效指標與西醫的能反應疾病本質特征的有關指標均能反應受試者病情的變化。同樣研究慢性盆腔炎屬瘀毒證且療前血WBC異常患者的中醫證候積分及主癥下腹脹/刺痛、腰骶刺痛的積分差值與血WBC差值的相關性，發現其Pearson相關比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。且其體征積分差值與中醫證候積分差值的Pearson相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)。慢性盆腔炎有血象變化者并不多，故我們重點把能反應中醫證候的證候積分與能反應西醫疾病特征的體征積分做相關性研究，2者的Pearson相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)的。痔瘡出血屬瘀毒證者其中醫證候積分與其能反應疾病特征的便血癥狀的Pearson相關以及其中醫證候療效及疾病療效的Spearman相關比較，差異有統計學意義(P<0.05)。提示以1個中醫證候帶3個不同病種的疾病的以證為主，證病結合的中藥綜合療效評價模式有其科學性與可行性。

[1]王吉耀.內科學[M].上海:復旦大學出版社,2005.

[2]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002.

ClinicalStudyonSyndromeandDiseaseCombinationofLuohuaZizhuTablettoTreatSyndromeofHeat(BloodStasis)

Ding Zhengxiang, Zhu Pei, Yin Tianlei, Liu Tianshu, Zhu Kejian

(AffiliatedHospitalofHunanAcademyofTraditionalChineseMedicine,Changsha410006,China)

Objective:To study the syndrome curative effect, disease curative effect and their correlation of Luohua Zizhu Tablet in treating upper respiratory tract infection, chronic pelvic inflammatory disease and bleeding hemorrhoids with syndrome of heat (blood stasis), and to explore clinical evaluation model of new traditional Chinese medicine by combining syndrome and disease with syndrome curative effective as main index.MethodsPatients with upper respiratory tract infection, chronic pelvic inflammatory disease and bleeding hemorrhoids with syndrome of heat (blood stasis) were selected to observe syndrome curative effect, disease curative effect and their correlation according to random stratified grouping, parallel-controlled, double-blind and double-simulation trials.Results1)There were no statistical significance (P>0.05) between Luohua Zizhu Tablet and control drugs to treat syndrome of heat (blood stasis) and to treat diseases of upper respiratory tract infection, chronic pelvic inflammatory disease and bleeding hemorrhoids. Luohua Zizhu Tablet could reduce the integrals of sore throat, lower abdominal pain, lumbar and sacral pain, hematochezia and anal swelling (P<0.05). 2) There are relative statistical significance (P<0.05) between syndrome curative effect and disease curative effect of Luohua Zizhu Tablet to treat upper respiratory tract infection, chronic pelvic inflammatory disease and bleeding hemorrhoids with syndrome of heat (blood stasis). The syndrome integrals and sore throat integrals of upper respiratory tract infection patients with high WBC integrals had significant correlation to WBC. The syndrome integrals of chronic pelvic inflammatory disease patients with high WBC integrals had significant correlation to WBC. There were relative statistical significance (P<0.05) between disease curative effect and hematochezia curative effect.Conclusion1) Luohua Zizhu Tablet can effectively treat upper respiratory tract infection, chronic pelvic inflammatory disease and bleeding hemorrhoids. 2) There are relative statistical significance (P<0.05) between syndrome curative effect and disease curative effect and curative effect of index responding to the characteristics of the disease characteristics of Western Medicine. There are relative statistical significance (P<0.05) between syndrome integrals, main symptom integrals and index responding to the characteristics of the disease characteristics of western medicine or main symptom.

Luohua Zizhu Tablet; Syndrome of heat; Syndrome of blood stasis; Combining syndrome and disease; Correlation

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.068

湖南省中醫藥科研基金資助項目(2008035)

朱沛(1982.07—)，男，助理研究員，研究方向：中藥臨床藥理，E-mail：4344444@qq.com

(2017-10-09收稿 責任編輯：張文婷)