阿米替林聯合丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛的療效

張碧月 陳雅芳 黃銀輝

1)福建醫科大學附屬第二醫院神經內科，福建 泉州 362000 2)晉江市醫院神經內科，福建 晉江 362200

·論著臨床診治·

阿米替林聯合丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛的療效

張碧月1)陳雅芳1)黃銀輝2)△

1)福建醫科大學附屬第二醫院神經內科，福建 泉州 362000 2)晉江市醫院神經內科，福建 晉江 362200

目的探討阿米替林聯合丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛的療效。方法選取藥物過度使用性頭痛(medication overuse headache，MOH)患者，進行健康教育，建議停用各種止痛劑，并按照隨機數字表分為治療組和對照組，其中治療組給予阿米替林+丙戊酸鈉緩釋片治療(每晚口服阿米替林25 mg+丙戊酸鈉緩釋片500 mg)，對照組僅予丙戊酸鈉緩釋片治療(每晚口服丙戊酸鈉緩釋片500 mg)，療程3個月。記錄并比較2組患者頭痛發作頻率、頭痛嚴重程度及藥物不良反應發生情況。結果阿米替林聯合丙戊酸鈉治療組，患者頭痛發作頻率、頭痛嚴重程度顯效改善率高于對照組 (68.42% vs 25.00%，P<0.05)，治療組總體有效率明顯高于對照組(89.47% vs 55.00%，P<0.05)。治療組與對照組不良反應發生率無明顯差別(10.52% vs 7.50%，P<0.05)。結論阿米替林聯合丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛安全有效。

藥物過度使用性頭痛(MOH)；阿米替林；丙戊酸鈉；頭痛嚴重程度(VAS評分)；頭痛致殘程度(MIDAS評分)

1 研究對象

1.1病例選擇2014-09—2016-09于福建醫科大學附屬第二臨床醫學院神經內科頭痛門診序貫就診的偏頭痛患者502例。對所有偏頭痛患者詳細詢問病史，了解病程、頭痛嚴重程度、頭痛發作頻率、止痛藥的使用情況，篩選出藥物過度使用性頭痛(MOH)患者。藥物過度使用性頭痛的診斷標準：A有頭痛史的患者每月頭痛發作15 d或以上；B規律過量使用1種或多種急性期頭痛對癥藥物超過3個月；C 據ICHD-3診斷標準，沒有其他更合理的診斷[1]。篩選出MOH患者78例，其中男19例，女59例。11例有頭痛家族史。一般資料見表1。

1.2入選及排除標準入選標準：(1)患者無交流障礙；(2)患者知情同意。排除標準：(1)顱腦器質性病變；(2)其他類型的原發性頭痛、繼發性頭痛；(3)近期使用任何抗抑郁藥物或抗癲癇藥物；(4)孕婦、哺乳期婦女；(5)不合作者。

1.3調查資料對符合入選和排除標準的患者詳細詢問病史，記錄其臨床資料，包括一般情況(性別、年齡)、用藥史(過量服用止痛藥物的名稱及劑量)、頭痛情況(發作頻率、頭痛嚴重程度、頭痛出現時間)、過去1年因頭痛就診費用、既往是否被告知過度使用止痛藥會加重頭痛。評定頭痛程度采用國際通用的視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)，用“疼痛評分卡尺”數字分級評測。其基本方法為使用一條長約10 cm的游動標尺，一面標有10個刻度，兩端分別為“0”和“10”，臨床使用時將有刻度的一面背向患者，讓患者在標尺上標出能代表自己癥狀程度的相應位置。根據標出的位置給予評分，其中0表示無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～9 分為重度疼痛，10 表示劇痛[2]。評定頭痛致殘程度采用偏頭痛致殘程度評估量表(migraine disability assessment scale，MIDAS)，評估頭痛對患者日常生活、學習和社會功能的影響[3]。統計過去3個月內頭痛造成工作/學習、家務勞動、家庭/社會活動三大類生活活動的時間損失，將因頭痛而導致三大類活動效率下降一半以上的天數累加起來計算得分，根據分值分為如下 4 級：Ⅰ級輕微或較小影響，MIDAS問卷評分0～5 d；Ⅱ級輕度影響，MIDAS問卷評分6～10 d；Ⅲ級中度影響，MIDAS問卷評分11～20 d；Ⅳ級嚴重影響，MIDAS問卷評分≥21 d。

表1 2組治療前臨床資料比較

注：治療組與對照組比較，P均>0.05

1.4治療方法對所有入選患者進行頭痛健康宣教，告知藥物過度使用的危害及頭痛反復發作的原因，取得研究對象的信任，指導患者記錄頭痛日記(頭痛發作頻率、持續時間、頭痛嚴重程度、伴隨癥狀)，告知患者自治療日起停用各種止痛藥，并反復強調其必要性。按照隨機數字表分為治療組和對照組。治療組每個受試者于每晚口服阿米替林25 mg(湖南洞庭藥業股份有限公司)+丙戊酸鈉緩釋片500 mg(德巴金，賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司)。對照組每個受試者每晚口服丙戊酸鈉緩釋片500 mg。各觀察3個月。治療期間，每1周門診或者電話隨訪1次以確認停用各種急性期止痛藥；3個月后，門診隨訪。

對撤藥過程中出現如惡心、嘔吐的戒斷癥狀者，告知可使用止吐藥(如多潘立酮)，嘔吐明顯者及時補充水分。

1.4觀察與評價指標治療前對2組受試者進行MIDAS問卷調查，評定MOH對患者生活、工作、社會功能影響，判斷頭痛致殘程度；記錄治療前2組患者的頭痛發作頻率、頭痛程度、使用止痛藥的天數。治療期間電話或門診隨訪，記錄2組的VAS評分、MIDAS評分、頭痛發作頻率(次/月)及藥物不良反應發生情況。治療開始時、第1個月、第2個月和第3個月均完善肝功能檢查。

療效評定標準如下：完全控制：患者頭痛消失，且觀察期間頭痛未復發，無其他伴隨癥狀；顯效：頭痛程度減輕，發作頻率減少50%以上；有效：頭痛程度減輕，發作次數減少20%～50%；無效：頭痛的程度及發作頻率無明顯改善[3]。

2 結果

2.1 2組療效比較經過停用過度使用的藥物及藥物干預治療3個月，對比2組受試者頭痛情況，觀察組頭痛完全控制率為18.42%，總有效率達89.47%，對照組完全控制率為2.50%，總有效率為55.00%，2組患者治療后總有效率差別有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組不良反應比較2組患者治療3個月，治療組38 例患者中，嗜睡、消化不良者2例，口干2例；對照組40例患者中，嗜睡、消化不良者3例；2組患者均未發現肝功能受損。治療組患者不良反應發生率為10.52%，相比對照組的7.50%，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

頭痛是一般診所和神經?？圃\所最常見的求診原因之一[4]，而MOH作為越來越受關注的一種頭痛，其可能是花費最貴的頭痛疾患。在歐洲最近一次關于頭痛成本的評估中，生產力降低和曠工所造成的間接經濟損失約占成本的90%[5]。而本研究發現，對于MOH患者，單因頭痛而就診的年均醫療費用就高達近1000元，這還不包括因頭痛曠工和不愿請假而導致生產力下降所致的經濟損失。其中有6例患者(7.69%)還曾因劇烈頭痛而急診就診。而據2012年世界銀行統計我國國民人均年收入為35 855元[6]，可見MOH所致的經濟負擔之重。而且本研究發現MOH患者的MIDAS評分達到Ⅲ～Ⅳ級，對患者的生活、工作、社會功能造成極大的影響。因此，MOH的預防和治療顯得尤其重要。

本研究發現，頭痛患者的藥物使用情況被告率低(23.08%)，該現象可能與MOH近幾年才被關注有關。而MOH本是一可預防的疾病，因此臨床醫生對于頭痛患者應常規告知頭痛急性期藥物的使用注意事項，告知藥物過度使用的風險，嚴格控制藥物使用頻率，鼓勵堅持記頭痛日記來監測頭痛發生頻率和藥物的使用情況，預防MOH的發生。Fritsche等進行的多中心研究，納入來自7個頭痛中心的82名高曲坦類或止痛劑攝入頻率的偏頭痛患者，隨機分為治療組(接受認知行為教育+閱讀有關頭痛藥物使用的小冊子)和對照組(僅閱讀有關頭痛藥物使用的小冊子)，2組患者均繼續平時的醫療治療。在隨訪的第3個月和1～2 a(平均15.7個月)，2組患者在頭痛天數、偏頭痛天數及藥物使用天數均有顯著減少(P<0.001)，且在隨訪期間，無患者發展為MOH。告知藥物的使用在預防MOH的發生中有著重要的作用[7]。對于頻繁使用止痛藥的頭痛患者，需高度警惕MOH的發生，一旦發展為MOH，立即啟動MOH的治療至關重要。

MOH的治療主要包括停止過度使用的藥物、戒斷癥狀的處理及預防用藥。對于MOH的預防治療用藥目前尚缺乏大型隨機對照試驗。在近期的一項安慰劑對照研究中，顯示出丙戊酸鈉在慢性每日頭痛預防治療中的療效，丙戊酸鈉組在減少頭痛發作頻率和頭痛強度均明顯優于對照組[8]。MOH作為慢性頭痛(每月頭痛發作15 d)的第二常見原因[9]。丙戊酸鈉是否對MOH的預防治療同樣有效？本研究發現，丙戊酸鈉在減少MOH的頭痛發作頻率和頭痛強度方面具有一定的療效，這與Sarchielli、王變榮等[10-11]研究一致。采用低劑量的阿米替林聯合丙戊酸鈉治療MOH的療效優于單用丙戊酸鈉治療。

有研究報道，MOH的發生與疼痛中樞敏化、神經遞質的改變相關，而這些機制與5-HT濃度的減少或5-HT作用的減弱相關[12-15]。Fan等[16]將小劑量的阿米替林用于門診MOH戒斷患者的預防治療，33名患者完成試驗，在治療的第3個月和第12個月頭痛發作頻率、藥物使用頻率均顯著減少(P<0.05)，且有58%的患者不再有藥物過度使用。Dias等[17]將60名慢性偏頭痛患者隨機分到阿米替林+有氧運動組或單純阿米替林組，在隨訪的第3個月，發現2組患者在頭痛發作頻率、頭痛持續時間及藥物使用天數均顯著減少，阿米替林可有效用于慢性偏頭痛的預防治療。本研究發現，這可能與阿米替林通過抑制5-HT的再攝取，提高5-HT的濃度，增強5-HT的作用從而起到改善頭痛的作用。

對于治療藥物不良反應發生情況，觀察組與對照組不良反應發生率無明顯差別，觀察組以嗜睡、消化不良、口干為主，2組患者均出現嗜睡、消化不良等不良反應，考慮嗜睡可能為丙戊酸鈉及阿米替林的共同不良反應，而口干為阿米替林的不良反應，消化不良為丙戊酸鈉的不良反應。2組患者均未出現肝功能受損。出現不良反應的患者認為與頭痛造成的痛苦相比，不良反應的發生尚可忍受。

阿米替林聯合丙戊酸鈉用藥具有良好的協同作用，能夠發揮各自的獨特的藥理作用機制，提高治療藥物過度使用性頭痛的效果，值得臨床推廣。當然，本研究存在一定的局限性。樣本數較少，為單中心研究，且丙戊酸鈉有致畸風險，在育齡期女性存在一定的用藥局限，對于育齡期女性未納入研究。

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Efficacyofamitriptylinecombinedsodiumvalproateintreatmentofmedicationoveruseheadache

ZHANGBiyue*，CHENYafang，HUANGYinhui

*DepartmentofNeurology，SecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity，Quanzhou362000，China

ObjectiveTo observe the efficacy of amitriptyline combined sodium valproate in treatment of medication overuse headache.MethodsMedication overuse headache (MOH) patients in our hospital were collected.They were asked to withdraw overused analgesics，and divided into two groups according to Random Number Table，treatment group and control group.Treat treatment group treated with amitriptyline combined sodium valproate (orally，amitriptyline tablets 25mg and sodium valproate 500mg per night).Control group treated with orally sodium valproate 500mg per night.The treatment was lasted for 3 months.The headache attack frequencies，headache severity as well as adverse drug reaction after treatment between two groups were compared.ResultsCompared with control group，patients who were treated with amitriptyline combined sodium valproate had obvious improvement on headache severity and headache attack frequencies (68.42% vs 25.00%，P<0.05).The overall efficient was obviously higher than that of control group(89.47% vs 55.00%，P<0.05).There is no obvious difference between treatment group and control group in adverse drug reaction occurrence rate(10.52% vs 7.50%，P<0.05).ConclusionAmitriptyline combined sodium valproate is effective and safe in MOH.

Medication Overuse Headache(MOH)；Amitriptyline；Sodium valproate；Headache severity (VAS score)；Headache-attributed disability (MIDAS score)

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.003

晉江市科技計劃項目，編號201514001

△通信作者：黃銀輝(1986-)，研究生，主治醫師。研究方向：腦血管病、癡呆、頭暈頭痛。Email：251045413@qq.com

R969.3

A

1673-5110(2017)22-0009-04

(收稿2017-04-11)

王喜梅