多靶點治療原發性頭痛的療效

張志軍 王寶亮 馮來會

1)鄭州人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000 2)河南中醫藥大學第一附屬醫院腦病三區，河南 鄭州 450000

·論著臨床診治·

多靶點治療原發性頭痛的療效

張志軍1)王寶亮2)△馮來會1)

1)鄭州人民醫院神經內科，河南 鄭州 450000 2)河南中醫藥大學第一附屬醫院腦病三區，河南 鄭州 450000

目的觀察多靶點治療原發性頭痛的療效和對血清PPARγ、MMP-9、LPA水平的影響。方法將130例符合納入標準的患者采用隨機、對照的方法分為對照組和治療組各65例，對照組采用單純西藥治療，治療組在西藥治療基礎上口服丹珍頭痛膠囊，比較2組臨床療效及治療前、后血清PPARγ、MMP-9、LPA水平變化。結果治療組總有效率98.5%，對照組為87.7%，差異有統計學意義(P<0.01)；2組血清PPARγ水平均提高，血清MMP-9和LPA水平降低(P<0.01)，BAI評分、BDI評分、PSQI評分降低(P<0.01)，治療組顯著優于對照組(P<0.01)。結論多靶點治療方案能夠更好抑制炎癥反應，改善腦動脈痙攣缺血、抑制血栓形成、保護神經、改善患者焦慮抑郁癥狀和睡眠障礙。

多靶點治療；丹珍頭痛膠囊；原發性頭痛；PPARγ；MMP-9；LPA

原發性頭痛，又稱特發性頭痛，臨床分為偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛及其他三叉自主神經頭痛等常見類型。因其反復發作、長期難愈等致病特點，常使患者伴隨嚴重的焦慮抑郁等精神心理病癥[1]和睡眠障礙，嚴重影響患者的日常工作和生活，部分偏頭痛患者還會因腦血管的持續痙攣缺血發作而并發腦梗死、誘發癇性發作，導致神經功能損傷。血管舒縮功能障礙、炎癥反應、神經遞質傳導異常、神經功能紊亂均參與了頭痛的發病過程。單一途徑用藥，因作用機制單一，治療效果局限，如何能從多靶點、多途徑治療用藥，既增強頭痛療效的長期穩定性，又能較好預防和治療伴發的并發病，提高患者的生活質量，是目前頭痛治療的主要研究方向及難點，筆者采用中西結合多靶點治療方法，聯合應用中藥丹珍頭痛膠囊治療原發性頭痛，取得滿意療效。

1 對象與方法

1.1一般資料130例患者來自我院神經內科及河南中醫藥大學第一附屬醫院腦病科門診或住院病人，均符合納入標準的患者隨機分為2組；治療組65例，男26例，女39例；年齡(38.95±3.61)歲；病程(13.88±2.28)個月；分型：偏頭痛26例，緊張型頭痛20例，叢集性頭痛19例；所有患者均伴睡眠障礙及焦慮抑郁癥狀。對照組65例，男27例，女38例，年齡(39.03±3.10)歲，病程(13.59±3.01)個月，分型：偏頭痛28例，緊張型頭痛19例，叢集性頭痛18例。所有患者均伴睡眠障礙及焦慮抑郁癥狀，2組在性別、年齡、病程和頭痛分型及伴隨病癥等方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準及分型采用國際頭痛協會“第2版頭痛疾患的國際分類”所制定的診斷標準及分類方法[2]：分為偏頭痛、緊張性頭痛、從集性頭痛和其他三叉神經性頭痛。

1.3納入標準(1)符合上述診斷標準者。(2)本次治療期間及治療前1周內未使用其他影響本次治療效果的藥物及治療措施者。(3)年齡15～85歲。(4)經顱腦CT或MRI檢查排除其他神經系統器質性病變。(5)排除其他疾病引起的繼發性頭痛。

1.4排除標準(1)嚴重肝、腎功能損傷患者。(2)有嚴重的心、肝、腎、造血系統、內分泌系統等原發性疾病患者。(3)有骨關節炎、心臟病、高血壓、哮喘等患者。(4)患精神疾病不能配合治療者。(5)依從性差，不按規律服藥者。(6)妊娠或哺乳期婦女。

1.5治療方案對照組：(1)輕、中度頭痛患者：雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(英太青，中國藥科大學制藥有限公司，50 mg，生產批號：20151009，用法：50 mg/次，2次/d)。(2)中-重度頭痛患者：首選口服英太青，效果欠佳者可另選用尼麥角林片(樂喜林，昆山龍燈瑞迪制藥有限公司，5 mg，生產批號：20150816，用法：10 mg/次，3次/d)。(3)頻發及慢性緊張型頭痛患者：加用阿米替林片(湖北巨勝科技有限公司，生產批號：201501106，用法：每晚10 mg，口服)。治療組：在對照組西藥治療基礎上聯合口服中藥丹珍頭痛膠囊多靶點治療：3粒/次，3次/d，口服(青海益欣藥業有限責任公司，生產批號：20150518，方藥組成：高原丹參、夏枯草、熟地黃、珍珠母、雞血藤、川芎、當歸、白芍、白菊花、蒺藜、鉤藤、細辛)。2周為1個療程，2組均治療1個療程。

1.6觀察指標

1.6.1 療效評定標準：根據頭痛緩解程度，將療效分為4個等級：①無效：頭痛緩解度<25%；②有效：頭痛緩解度為25%～50%；③顯效：頭痛緩解度>50%；④基本恢復：服藥后VAS評分為0。頭痛緩解度=治療前后VAS評分差值/治療前VAS評分×100%。VAS評分法分為0～10分，0分最輕為無頭痛，10分最重為最痛，疼痛分4個級別：0級為0分，無頭痛；Ⅰ級為1～3分，輕度頭痛，可忍受，不影響工作生活；2級為4～7分，中度頭痛，可忍受但影響生活和工作，不妨礙日常活動；3級為8～10分，頭痛嚴重，難以忍受，影響生活和工作，妨礙日常活動。

比較2組治療前后血清過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、溶血磷脂酸(LPA)水平。血清PPARγ、MMP-9、LPA水平測定均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)嚴格按照試劑盒說明書操作，試劑盒由上海建成生物科技有限公司提供，2組均于治療前后各檢測1次并對比。

1.6.2 2組治療前后焦慮抑郁狀況比較[3]：焦慮狀況根據BECK焦慮量表(BAI)進行評分判定，BAI總分≥45分為焦慮陽性，抑郁狀況根據BECK抑郁量表(BDI)進行評分判定，BDI總分≥15分為抑郁陽性，2組于治療前后各評定1次并進行對比。

1.6.3 2組治療前后睡眠質量評定對比：睡眠質量的評定參考匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)[4]：分為睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個因子，每個因子按0～3分進行等級計分，各因子的累計得分為總分。2組于治療前后各評定1次并對比。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較中西結合多靶點治療組療效顯著優于單純西藥對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 2組治療前后2組血清PPARγ、MMP-9、LPA水平對比見表2。

2.3 2組治療前后BAI評分和BDI評分對比見表3。

2.4 2組治療前后睡眠質量(PSQI評分)對比見表4。

表2 2組治療前后血清PPARγ、MMP-9、LPA水平對比

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.01；與對照組治療前比較，△P>0.05

表3 2組治療前后焦慮、抑郁狀況(BAI評分和BDI評分)比較分)

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.01；與對照組治療前比較，△P>0.05

表4 2組治療前后PSQI評分比較分)

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，#P<0.01；與對照組治療前比較，△P>0.05

3 討論

目前，頭痛發作期的西藥治療以非特異性止痛藥如非甾體類抗炎藥和阿片類藥物，以及特異性藥物如麥角類制劑和曲普坦藥物為主，具有起效迅速、鎮痛效強等優勢，可使患者的頭痛癥狀短時間內得到迅速緩解[5]，但因不良反應較大，如麥角類制劑和曲普坦藥物應用過頻，還會引起藥物過量使用性頭痛，這對長期反復發作的頭痛治療十分不利[6]，同時，這些藥物對長期頭痛患者所伴焦慮[7]、抑郁[8]及睡眠障礙的治療效果也十分局限。因本病發病機制的多元性與復雜性，中醫辯證論治與中藥多靶點作用對本病的治療有顯著優勢，不僅可減少西藥用量，降低西藥的毒副作用，且還能有效治療頭痛所致的睡眠障礙、焦慮抑郁等伴發疾病與癥狀，提高患者的生活質量。中藥丹珍頭痛膠囊對原發性頭痛的多靶點治療作用優勢明顯[9]，現代醫學的藥理研究也為丹珍頭痛膠囊的多靶點治療作用提供了理論依據[10]：白芍總苷TGP、鉤藤堿、細辛揮發油、蒺藜皂苷可拮抗乙酰膽堿的興奮作用、抑制5-羥色胺等神經遞質，阻滯神經沖動傳導，有較好的鎮痛作用[11]；而白芍總苷TGP、鉤藤堿、川芎內酯、熟地黃多糖等還能夠降低皮質及海馬去甲腎上腺素(NE)的含量，有較好的鎮靜作用，可改善偏頭痛引起的睡眠障礙[12]；菊花黃酮、夏枯草等能夠抑制炎癥介質的釋放，具有明顯抗炎作用，川芎嗪[13]、當歸、藁本內酯可以擴張小動脈，解除血管平滑肌的痙攣和收縮，繼而達到改善微循環、增加血流量、保護血管內皮的作用，丹參酮ⅡA、丹參素、雞血藤乙酰提取物有較好的抗血小板聚集、抑制血栓形成作用，丹參素、川芎嗪、熟地黃多糖、白芍總苷TGP還有抗氧化、清除自由基，可起到保護神經細胞的作用。

炎癥反應是頭痛發作的重要發病機制和病理改變。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)等炎癥細胞因子所介導的炎癥反應均參與了偏頭痛的發病，在偏頭痛的神經源性炎癥機制中發揮著重要作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)家族中的一員[13]。在免疫系統中和脂肪增殖分化、腦缺血、糖脂代謝等過程中均有保護作用。活化后的PPARγ能夠干預IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、TNF-β等炎性因子的表達，進而抑制炎癥反應、減輕多種炎癥疾病的發病，偏頭痛發病時，血清 PPARγ 水平顯著下降，其抑制炎癥反應的作用減弱，促進了偏頭痛的發病。血管舒縮功能障礙導致的腦血管痙攣缺血也是頭痛發作的主要機制和病理改變。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)與偏頭痛的發作、腦血管痙攣缺血損傷關系密切[14]，偏頭痛伴隨腦血管痙攣與缺血損傷，可激活血管內皮細胞的 MMP-9，不僅使血管基底膜成分水解導致血管源性腦水腫，還可形成炎癥瀑布反應，加重頭痛癥狀。偏頭痛的發作過程也是血小板功能亢進、血液黏稠度增高的病理生理過程。溶血磷脂酸(LPA)是一種脂代謝中間產物，具有多種生物活性，是低密度脂蛋白中可導致血管內皮病變的成分，能夠激活血小板，并引起凝血功能障礙，是血小板活化、凝血及血栓形成的標記物，參與了偏頭痛的發作過程[15]。在偏頭痛急性發作期，LPA被激活，血清LPA水平顯著升高，血栓形成風險升高，這也是偏頭痛易伴發缺血性腦卒中的主要機制之一。

本研究顯示，治療組療效顯著優于對照組(P<0.01)，說明聯合中藥丹珍頭痛膠囊多靶點治療效果顯著優于單純西藥應用；2組血清PPARγ水平均顯著提高，血清MMP-9和LPA水平降低(P<0.01)，且治療組顯著優于對照組(P<0.01)。提示丹珍頭痛膠囊不僅能夠較好地抑制頭痛發作時的炎癥反應，調節血管舒縮功能，改善顱腦血管的痙攣缺血，還有一定的抑制血栓形成及神經保護的作用，對偏頭痛伴發缺血性卒中有較好的預防作用，也是丹珍頭痛膠囊多靶點治療作用的機制。2組BAI評分和BDI評分顯著降低(P<0.01)，且治療組顯著優于對照組(P<0.01)；2組PSQI評分均顯著降低(P<0.01)，且治療組顯著優于對照組(P<0.01)。說明與單純西藥應用比較，聯合丹珍頭痛膠囊多靶點治療，能更好地糾正頭痛所伴隨的焦慮抑郁等精神心理病癥及睡眠障礙，提高患者的日常生活質量。

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Effectoftheimpactofmultiple-targettherapyonserumPPARγ，MMP-9andLPAlevelsinprimaryheadachepatients

ZHANGZhijun*，WANGBaoliang，FENGLaihui

*DepartmentofNeurology，thePeople’sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，China

ObjectiveTo observe the efficacy of multiple-target therapy in primary headache patients and its influence on serum PPARγ，MMP-9 and LPA levels.Methods130 patients who fulfill the inclusion criteria were randomly divided into the control group (65 cases) and treatment group (65 cases).Both groups were treated with same standard western medicine，but the treatment group was treated with additional danzhen headache capsule.Serum PPARγ，MMP-9 and LPA levels were detected and compared in two groups before and after the therapy.ResultsThe total effective rate of treatment group was 98.5%，the total effective rate of the control group was 87.7%，the difference was statistically significant(P<0.01).After the treatment，both groups showed increased serum PPARγ level，reduced serum MMP-9 and LPA level，decreased BAI score，BDI score and PSQI score(P<0.01)than that before the treatment.The treatment group showed better therapeutic effects than the control group(P<0.01).ConclusionMultiple-target therapy can suppress the inflammatory response，decrease cerebral vasospasm，prevent thrombosis，promote neurological recovery and relieve anxiety，depression and sleep disorders in primary headache patients.

Multiple targets for treatment；Danzhen headache capsule；Primary headache；PPARγ；MMP-9；LPA

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.22.005

2015年度河南省重點科技公關項目(編號：152102310097)

△通信作者：王寶亮，博士生導師。研究方向：神經內科(中醫腦病方向)。Email：wang_baoliang@163.com

R747.2

A

1673-5110(2017)22-0016-04

(收稿2017-03-08)

關慧