轉鐵蛋白受體的結構

文雪

【摘 要】高度增殖的細胞對鐵的需求顯著增加，導致轉鐵蛋白受體（TFR）數量增加。這種現象使得這些細胞上的轉鐵蛋白受體成為靶向治療的極好候選者，大量研究證實TFR可作為將各種治療劑轉運并遞送至細胞內部的重要靶標。該綜述主要探討TFR 的結構，為TFR-藥物偶聯物的方法提供了一些指導。

【關鍵詞】腫瘤；轉鐵蛋白受體；化療

中圖分類號： R730.2 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）25-0107-001

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.25.048

【Abstract】The demand for iron in highly proliferating cells is significantly increased， resulting in an increased in the number of transferrin receptors（TFRs）.This phenomenon makes the TFR on these cells an excellent candidate for targeted therapy，and numerous studies have demonstrated that TFR can serve as an important target for transporting and delivering various therapeutic agents to the interior of cells. This review focuses on the structure of TFR and provides some guidance for the TFR-drug conjugate approach.

【Key words】Tumor；Transferrin receptor；Chemotherapy

轉鐵蛋白（Tf）受體，稱為TfR1（也稱為CD71），普遍低表達于正常人體組織中。TfR家族有兩個成員，第二個成員是TfR2，這是一種與TfR1高度同源的蛋白質，但其表達主要限于肝細胞[1]。作為鐵結合Tf進入細胞的主要入口，TfR1是一種II型受體，位于外細胞膜上，以網格蛋白/發動蛋白依賴的方式循環進入細胞的酸性內體[1-4]。鐵被送入細胞，TfR1再循環回細胞表面。盡管TfR1表達無處不在，但它在惡性腫瘤細胞上表達的水平比正常細胞高出許多倍，其表達可能與腫瘤分期或癌癥進展相關。轉鐵蛋白受體在惡性腫瘤細胞上的高表達，其內化能力以及鐵對惡性腫瘤細胞增殖的必要性使得該受體成為能將藥物靶向輸送到惡性細胞中的可廣泛應用的有效載體，更使得TfR1成為癌癥治療的頗具吸引力的靶標。

TFR是II型跨膜同源二聚體受體，它是鐵進入大多數細胞的主要途徑。 每一個90kDa的TFR同源二聚體單體由具有內體內化基序的短細胞質尾（殘基1-67），單個跨膜部分（殘基68-88）以及一個含有兩個分子間二硫鍵（Cys89和Cys98）莖區（殘基89-120）并共價連接兩個單體和一個大的細胞外胞外域（殘基121-760）共同組成[1]。hTF結合TFR胞外域也稱為TFR的可溶性部分或sTFR（殘基121-760）進一步細分為三個結構域：蛋白酶樣結構域（殘基121-188和384-606），頂端結構域（殘基189-383）和螺旋結構域（殘基（607-760）[2]。在hTF和TFR之間形成化學計量的2：2復合物，使得每個TFR單體結合一個hTF分子[3]。重要的是，甚至在沒有莖區的情況下，由于每種單體的螺旋結構域彼此之間的強相互作用，分泌出來的sTFR總是以二聚體形式存在。

有兩種方法可以有效研究TfR用于治療的目的。其中一種方法是通過使用能夠拮抗受體正常功能的分子。一些研究工作已顯示單克隆抗體通過直接抑制TfR1功能誘導的細胞毒性在治療多種癌癥的有較理想的結果，例如單克隆抗體42/6，A24和ch128.1Av（也稱為抗-hTfR1 IgG3-Av）[6]。靶向TfR的第二種方式是將治療劑遞送到惡性腫瘤細胞中。這種方法要求藥物與受體具有高親及高度特異性結合能力，最終，將抗癌藥物遞送至腫瘤細胞。盡管受體通常是組成型再循環的，但其作為遞送載體的用途是可行的且已經被明確證實。將治療劑遞送到癌細胞的細胞質中可能是由于受體的細胞內運輸的改變，其可以由靶向分子引起或通過由治療劑本身引起的內體破裂和逃逸引起。另外，增加囊泡pH的試劑可用于確保在細胞內運輸期間藥物不會在低pH囊泡中降解。這些藥劑可以是藥物本身的一部分，也可以作為與靶向治療組合使用的其他藥劑。

關于使用TfR1作為靶點傳遞載體，例如遞送小分子，蛋白質，核酸，甚至納米顆粒和病毒到許多類型的惡性腫瘤細胞中的研究文獻不斷增長。遞送可以通過治療劑與靶向部分的直接連接，也可通過將治療劑加載到載體（例如與靶向分子連接的納米顆粒）中來實現。多種治療劑已用于靶向TfR的癌癥治療。它們包括化學治療藥物和前藥，細菌毒素，植物毒素，DNA，寡核苷酸（ODN），短抑制RNA（siRNA）和酶。通過使用TfR靶向癌細胞可以通過增加細胞內藥物濃度來增強藥物遞送，從而導致更有效的腫瘤靶向治療作用，同時減少非特異性毒性作用，并因此總體上增加治療功效。

總之，利用TfR將細胞毒性藥物靶向惡性腫瘤組織，顯示出較好的應用前景。盡管常規化學治療劑通常能夠成功地破壞癌細胞，但是它們的非靶向性質使得它們對正常細胞也具有一定毒性作用，這可能導致許多危險且通常是危及生命的副作用。雖然TfR作為多種惡性腫瘤的靶向分子已經探索了一段時間，但其靶向部分，治療劑和載體策略技術的改進再次引起了研究者們對其作為癌癥治療靶標的興趣。靶向TfR可以通過使用其天然配體Tf，特異性肽，單克隆抗體或其片段來實現。遞送的化合物包括化學治療劑，毒素，聚合物，基因治療載體和具有不同配置和品種的貨物的納米顆粒，所有這些都可以被遞送到癌細胞中。這些靶向療法可以在體外和體內引起細胞毒性作用，包括生長抑制和/或誘導多種惡性腫瘤中的細胞凋亡，其中一些目前正處于臨床評估中。此外，TfR可以針對不同的治療方法，包括用于自體移植的癌細胞的體外培養，以及通過直接細胞毒性的藥劑或通過受體介導的胞吞作用遞送抗癌劑的體內免疫療法。

【參考文獻】

[1]Schneider C，Owen MJ，Banville D，Williams JG.Primary structure of human transferrin receptor deduced from the mRNA sequence.Nature.1984；311：675–678.

[2]Lawrence CM，Ray S，Babyonyshev M，Galluser R，Borhani DW，Harrison SC.Crystal structure of the ectodomain of human transferrin receptor.Science.1999； 286：779–782.

[3]Enns CA，Sussman HH.Physical characterization of the transferrin receptor in human placentae.J Biol Chem.1981；256：9820–9823.[PubMed：6268632]

[4]Hsu VW，Bai M，Li J.Getting active：protein sorting in endocytic recycling.Nat Rev Mol Cell Biol.2012；13：323–328.

[5]Chitambar CR，Matthaeus WG，Antholine WE，Graff K，OBrian WJ.Inhibition of leukemic HL60 cell growth by transferrin-gallium：Effects on ribonucleotide reductase and demonstration of drug synergy with hydroxyurea.Blood.1988；72：1930–1936.[PubMed：3058232]

[6]Daniels TR， Bernabeu E， Rodriguez JA， Patel S， Kozman M， Chiappetta DA， Holler E， Ljubimova JY， Helguera G， Penichet ML. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta. 2012； 1820：291-317.