微乳技術在中藥揮發油透皮促滲中的應用

陸姍姍　錢宇環　徐貝貝　郭冬青

【摘 要】研究經皮給藥系統亟待解決的關鍵問題是提高藥物的透皮吸收，中藥揮發油作為一大類性質優良的透皮吸收促進劑，不僅能促進藥物的透皮吸收、對皮膚刺激性小，而且還能起到一定的治療效果，與透皮吸收的藥物產生協同作用。將其與新型透皮給藥載體-微乳技術相結合，作為油相加入到微乳處方中，能增加藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應。本文將從作用機制方面入手，綜述微乳技術在中藥揮發油透皮促滲研究中的應用。

【關鍵詞】透皮促滲；微乳技術；中藥揮發油；作用機制

中圖分類號： R283 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）25-0237-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.25.109

【Abstract】The critical challenge to be solved in the study of transdermal drug delivery system is to improve the transdermal penetration of the drugs through the skin. Volatile oils from Chinese material medica， considered as a large class of penetration enhancers （PEs）， possess enhanced percutaneous absorption， minor skin irritation， certain therapeutic efficacy， and produce a synergistic effect with transdermal drugs. The combination of microemulsification technology with volatile oil as oil phase added into microemulsion prescription can increase the solubility of transdermal drugs， improve bioavailability and reduce drug toxicity， irritation and adverse reactions. In this paper， the application of microemulsification technology in transdermal penetration of volatile oil from Chinese material medica， mainly focused on functional mechanisms is reviewed.

【Key words】Penetration enhancers； Microemulsification technology； volatile oil from Chinese material medica； Functional mechanisms

經皮給藥系統（Transdermal Therapeutie System，TTS）是藥劑學中常見的給藥方式之一，它能延長釋藥時間、減少給藥次數、維持血藥濃度平衡、減少副反應發生，并在毒副反應發生時能及時中斷給藥，提高用藥安全性、避免首過效應。但皮膚致密的角質層結構通透性較差，使藥物擴散受阻；同時，由于藥物本身的理化性質，如分子結構、分子大小等，也可能對藥物通透性造成影響。目前，大部分藥物經皮吸收的生物利用度不能滿足臨床用藥的需求，只適用于小劑量的藥物。因此，提高藥物的透皮吸收是經皮給藥系統研究亟待解決的關鍵問題。

微乳（micro emulsion，ME）的概念自1943年被首次提出后，引起了較為密切的關注[1]。微乳是由水相、油相、乳化劑及輔助乳化劑按適當的比例制成的粒徑范圍為10-100nm的膠體分散體系，整個體系外觀透明、黏度低、各向同性且熱力學性質穩定[2]。作為新型透皮給藥載體，微乳能增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應。

微乳處方中各組成成分的性質和比例決定了微乳的結構類型，主要分為三種基本結構類型： W/O（油包水）型微乳、O/W（水包油）型微乳、雙連續型微乳。當處方比例合適時，微乳不需要攪拌或乳勻等外界能量，能自發地形成粒徑小，分布均勻的液狀乳滴。在透皮給藥過程中，皮膚的角質層細胞是藥物透皮吸收的主要屏障。當微乳進入角質層后，其可能的作用機制如下：

（1）藥物溶解在微乳的油相中，在皮膚給藥后，能直接作用于角質層的脂質區，以破壞脂質層的雙分子結構，或使乳化劑分子的親油基團發生變化，以減少界面張力。劉璇[3]等對秋水仙堿微乳的研究發現，微乳作用12h接近平臺期，而化學滲透促進劑氮酮在7h時即達到平臺期，其可能的機制是微乳體系中的油相對藥物有儲存的作用，促進了秋水仙堿藥物的透皮吸收，同時延長了藥物的作用時間，避免了藥物在體內的聚集，達到了長效低毒的效果。

（2）藥物溶解于微乳的水相時，還能與角質層發生水合作用[4]，此時藥物易進入角質細胞的極性區，增加角質雙分子層的膜內體積，同時破壞界面結構；或通過與蛋白質水化并使細胞間蛋白質溶脹而破壞脂質的雙分子層結構，二者的共同作用使得藥物在角質層的滲透吸收增強[5]。異維A酸有很好的治療皮膚痤瘡的功效，但同時會使皮膚干燥有灼熱感和刺激性，甚至出現脫皮等的副作用，將其制備成微乳，與市售的異維A酸紅霉素凝膠相比，不僅大大地降低了其副作用，同時能使異維A酸在皮膚角質層及皮膚中的總量增強到1.62-2.71倍[6]。而水相含量為61.44%的異維A酸微乳的透皮效果明顯好于含水相比例為44.44%的微乳，其原因可能是微乳中水相影響了其內部結構，因而會對藥物的透皮吸收的產生增強的效果。

（3）微乳還可以通過皮膚附屬器促使藥物的透皮吸收，Teichmann A等[7]研究了姜黃素對毛囊的滲透情況。將O/W型微乳皮膚給藥后，在皮膚表面的殘留量少，更易到達皮膚的深處，用激光掃描顯微技術能在毛囊中、細胞間隙和濾泡中檢測到熒光染料，而在普通的面霜的透皮過程中，熒光染料只能到達細胞間隙和濾泡口，說明微乳促進藥物的吸收還可以通過皮膚附屬器的作用。

油相作為微乳的重要組成部分，通常會根據藥物在油相中的溶解度確定輔料，由于較高的載藥量能有效提高藥物透皮時的滲透梯度，從而增加透皮量[8]。有研究表明，將中藥揮發油加入到油相中制成微乳型凝膠[9]或微乳型巴布膏劑[10]，可以有效提高揮發油的溶解度和穩定性，降低其刺激性，改善藥物的透皮吸收，增強藥物療效。下面首先對中藥揮發油的透皮促滲情況進行總結。

文獻研究表明，含有揮發油的中藥品種總數約300種，其中常用的中藥有135種。有34種中藥揮發油具有透皮滲透促進劑的作用的報道[11-12]，其中21種中藥揮發油被報道能夠透皮促滲2種以上化學成分。與現有的滲透促進劑相比，中藥揮發油不僅透皮吸收促進作用強、對皮膚刺激小，而且還有一定的治療效果，能夠與透皮吸收的藥物產生協同作用。當歸揮發油具有降低血壓、改善心肌缺血和抗心律失常等心血管藥理作用[13]，以及良好的皮膚滲透性和促進透皮吸收的作用[14-16]。王慶偉[17]等研究結果顯示不同濃度當歸揮發油對尼莫地平的體外經皮滲透都有顯著的促滲作用，其中1.0%當歸揮發油組的穩態滲透速率為6.255μg/cm2/h，是對照組的3.25倍，可以作為尼莫地平經皮吸收制劑的促滲劑。此外，研究表明，不同濃度的當歸揮發油對阿魏酸[18]、白藜蘆醇[19]、連翹苷[20]等均有促滲透作用。龐博等[21]在實驗中發現，含有2%蒼術油的丹皮酚溶液與對照組相比，透皮速率提高了1.87倍，表明蒼術油對丹皮酚的透皮吸收具有明顯的促進作用，可作為藥物透皮吸收的優良促進劑。

微乳技術在透皮吸收過程中的研究與應用日漸成熟，同時，越來越多有促滲作用的中藥揮發油被發現和研究，有人提出將二者的優勢相結合，結果顯示能起到更好的透皮促滲的療效。（見表1[22-25]）。

目前文獻研究表明，微乳技術在中藥揮發油促滲過程中的作用機制主要集中在以下兩點：中藥揮發油作為透皮促滲劑，在皮膚給藥后，能改變角質層脂質雙分子層的結構和流動性，增大角質層細胞間隙，增加藥物的角質層透過率，同時刺激皮下毛細血管的血液循環，提高藥物的透皮吸收；微乳可使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進藥物擴散，進一步提高藥物的透皮吸收。

雖然目前有關將中藥揮發油作為油相加入到微乳處方中的文獻報道并不多，但是隨著研究的深入，部分中藥揮發油微乳的促滲機制已經明確，對于促透機制不明確的中藥揮發油，可采用新的檢測和分析技術、實驗方法對其研究，從而明確各類揮發油的促透機制，這對實現中藥揮發油作為透皮吸收促進劑的規范化和標準化意義重大。微乳制劑技術將成為中藥揮發油透皮促滲的新的發展方向[26]。

【參考文獻】

[1]Schulman J H. Transparent water-in-oil dispersions： the oleopathic hydro-micelle[J]. Nature，1943，152（ 3847） ： 102-103.

[2]Gannu R，Palem C R，Yamsani V V，et al. Enhanced bioavailability oflacidipine via microemulsion based transdermal gels： formulation optimization，ex vivo and in vivo characterization[J].International Journal of Pharmaceutics，2010，388（1-2）：231-241.

[3]劉璇，張振海，陳彥，等. 秋水仙堿微乳的制備及體外經皮滲透的研究[J].中草藥，2011， 42（10）：1963-1967.

[4]Hoppel M， Juric S，Ettl H，et al. Effect of monoacyl phosphatidylcholine content on the formation of microemulsions and the dermal delivery of flufenamic acid[J].International journal of pharmaceutics，2015，479（1）：70-76.

[5]Thacharodi D，Rao K P. Transdermal absorption of nifedipine from microemulsions of lipophilic skin penetration enhancers[J]. International journal of pharmaceutics，1994，111（ 3） ：235-240.

[6]Gürbüz A，zhan G，Güng r S，et al. Colloidal carriers of isotretinoin for topical acne treatment： skin uptake，ATR-FTIR and in vitro cytotoxicity studies[J]. Archives of dermatological research，2015，307（ 7） ： 1-9.

[7]Teichmann A，Heuschkel S，Jacobi U，et al. Comparison of stratum corneum penetration and localization of a lipophilic model drug applied in an o/w microemulsion and an amphiphilic cream[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2007，67（ 3） ：699-706.

[8]潘慧婕，魏莉. 微乳在經皮給藥系統中的研究進展[J]. 湖南中醫雜志，2016，32（11）：208-212.

[9]盧秀霞，潘婷婷，洪于琦，等. 茶樹油微乳凝膠的制備及其質量評價[J]. 中草藥，2015， 46（13）：1892-1900.

[10]杜茂波，劉淑芝，易紅，等. 揮發油不同加入方式對萸連巴布膏膏體狀態的影響[J]. 中國中醫藥信息雜志， 2010，17（12）： 57-59.

[11]楊文國，陳軍，劉培等. 基于數據挖掘方法研究揮發油透皮促滲作用與中藥藥性間的關聯性[J]. 中國中藥雜志，2015，40（23）：4609-4615.

[12]陳軍，劉培，蔣秋冬等. 中藥揮發油作為透皮吸收促進劑的現狀與展望[J]. 中草藥，2014，45（24）：3651-3655.

[13]杜俊蓉，白 波，余 彥，等. 當歸揮發油研究新進展[J].中國中藥雜志，2005，30（18）：1400 -1405.

[14]王慶偉，張京，劉雪英，等.當歸揮發油對兔皮膚的透皮吸收研究[J]. 醫藥導報，2009，28（12）：1527-1529.

[15]徐道娟，王麗俠，田友美.揮發油對當歸中阿魏酸透皮吸收的實驗研究[J].山東醫藥工業，2002，21（3）：46-47.

[16]蔡貞貞，魏莉，徐蓮英.當歸所含揮發油對阿魏酸透皮吸收的影響[J].中成藥，1999，21（7）：333-336.

[17]王慶偉，張京等. 當歸揮發油對尼莫地平透皮吸收的影響[J]. 醫藥導報，2010，29（11）：1397-1400.

[18]蔡貞貞，魏莉，徐蓮英.當歸所含揮發油對阿魏酸透皮吸收的影響[J].中成藥，1999，21（7）：333-335.

[19]王公校，張華，耿智隆等.當歸揮發油增強白藜蘆醇經皮滲透作用的研究[J].中華中醫藥雜志，2012，27（1）：117-120.

[20]張寒，張彥，孫艷平等.幾種中藥揮發油對祛痘凝膠中連翹苷的促滲作用比較研究[J].中成藥，2014，36（9）：1979-1982.

[21]龐博，王園.蒼術油作為微乳油相促進丹皮酚透皮吸收的實驗研究[J].甘肅中醫學院學報，2013，30（2）：17-19.

[22]陳晶晶，夏靜，宋佳等.丁香花蕾油作為微乳的油相促進黃芩苷透皮吸收的研究[J].現代生物醫學進展，2016，16（3）：410-413.

[23]龐博，王園. 蒼術油作為微乳油相促進丹皮酚透皮吸收的實驗研究[J]. 甘肅中醫學院學報，2013，30（2）：17-19.

[24]張佳佳，崔山風，湯曉蕾. 復方丁香微乳的制備工藝及體外經皮滲透性研究[J]. 中藥材，2007，30（12）：1608-1611.

[25]Hong Du，Qianjin Feng，Xuezhi Yang，et al.‘‘Whole Chinese angelica microemulsion： its preparation and in vivo and in vitro evaluations[J].Drug Development and Industrial Pharmacy，2013，40（10）：1330-1339.

[26]陸姍姍，趙玉榮，姚俊宏，任略，李鈺，陳軍.中藥揮發油透皮吸收促進劑制劑技術的研究進展[J].中草藥，2018，49（10）：2477-2481.