丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠期預后的療效

卓文燕 朱培培 周 強 郭亞東 李朝暉 (暨南大學附屬珠海醫院神經內科，廣東 珠海 519000)

丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠期預后的療效

卓文燕 朱培培 周 強 郭亞東 李朝暉 (暨南大學附屬珠海醫院神經內科，廣東 珠海 519000)

目的評價丁苯酞軟膠囊對老年缺血性腦卒中中遠期預后的安全性及有效性。方法采用前瞻性研究方法，連續收集急性缺血性腦卒中老年患者68例，治療組35例，對照組33例，在標準化缺血性腦卒中二級預防方案治療基礎上，治療組加用丁苯酞軟膠囊，0.2 g口服，每日3次，共6個月。經顱多普勒(TCD)檢測腦側支循環改善情況，美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評價神經功能缺損，Barthel指數(BI)評價生活能力改變。觀察治療6個月后腦卒中復發率、病死率、不良反應(惡心、肝腎功能損害、出血等)發生率、腦側支循環改善情況、神經功能缺損及生活能力改變情況。結果兩組年齡、性別、既往史、吸煙飲酒史無顯著差異。兩組治療前NIHSS評分(P=0.30)、BI評分(P=0.76)及責任血管血流速度(P=0.63) 比較均無顯著差異。治療組患者6個月腦卒中復發率較對照組明顯降低(0% vs 18.2%，P=0.03)，側支循環改善優于對照組(37.1 % vs 12.1%，P=0.02)；兩組治療后的NIHSS評分均較治療前明顯減少(P<0.05)，BI得分明顯增加(P<0.05)；與對照組相比，治療組6個月NIHSS評分減少，BI得分增加更明顯(均P<0.05)。治療組1例出現輕度惡心，但未影響治療；兩組均未見死亡及過敏反應和肝腎功能損害、出血等嚴重不良反應。結論丁苯酞軟膠囊改善老年缺血性腦卒中中遠期預后安全有效。

丁苯酞；缺血性腦卒中；預后；側支循環

缺血性腦卒中影響患者生活質量，也給其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔〔1〕。尋找安全有效的預防腦卒中發生及復發的治療方法具有重要意義。丁苯酞能重構腦微循環，增加缺血區灌注，改善神經功能和提高生活能力，安全性好，推薦可作為急性缺血性腦卒中的早期用藥〔2〕，但是否可以減少老年患者缺血性腦卒中復發、改善中遠期預后尚不明確。本研究觀察丁苯酞軟膠囊治療缺血性腦卒中的中遠期效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年7月至2013年7月在珠海市人民醫院神經內科住院的首次急性缺血性腦卒中老年患者70例，治療組與對照組各35例，本研究經過珠海市人民醫院倫理委員會審核通過，患者或家屬均簽署知情同意書。研究結束時參與本研究的患者68例，其中治療組35例，對照組33例，對照組有2例脫落，兩組年齡、性別、既往史、吸煙飲酒史無顯著差異(P>0.05)，治療前NIHSS評分、Barthel指數(BI)及基線責任腦血管血流速度(Vm)、美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分比較均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2納入及排除標準 納入：①年齡60～80歲，首次發病在72 h內；②符合世界衛生組織(WHO)對缺血性腦卒中的定義并經頭顱計算機斷層掃描或磁共振成像證實〔3〕；③入院時NIHSS評分4～25分；④依從性高。排除：①既往有缺血性腦卒中史；②動脈粥樣硬化以外原因引起的缺血性腦卒中，例如心房顫動、肝腎功能不全、外周血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、免疫性疾病及血液系統等疾病等；③對芹菜過敏；④有腦出血病史；⑤有癡呆或失語、精神心理疾病、意識障礙、嚴重肝腎功能障礙或合并其他嚴重器官疾病。

1.3研究方法 比較兩組年齡、性別、既往史〔包括高血壓〔4〕、糖尿病〔5〕、高脂血癥〔6〕、冠心病〔7〕、短暫性腦缺血發作(TIA)〔8〕等〕、吸煙〔9〕、飲酒史〔10〕、基線側支循環等基線資料。符合上述入選標準且同意使用丁苯酞軟膠囊者納入治療組，不愿意使用而僅同意進入臨床觀察者納入對照組。兩組統一根據2014年美國心臟協會/美國腦卒中協會(AHA/ASA)腦卒中二級預防指南〔11〕采用標準化缺血性腦卒中二級預防方案，如抗血小板、他汀治療及血壓、血糖調控及康復等。治療組在此治療基礎上同時給予丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司，規格為每粒0.1 g)每次0.2 g口服，每日3次，連用6個月，而對照組僅用標準治療。

1.4觀察指標

1.4.1主要終點指標 ①治療期間的缺血性腦卒中復發率、病死率和不良反應(惡心、肝腎功能損害、出血等)發生率。患者住院期間原有病情穩定或改善24 h后，再次出現腦卒中相關的神經系統癥狀(偏側肢體乏力、言語不清、飲水嗆咳等)，或原有神經缺損癥狀有所加重，NIHSS≥2分，并經影像學檢查發現新發病灶或有急性期腦卒中的影像學改變視為缺血性腦卒中復發〔12，13〕。②治療前與治療6個月后評估腦側支循環代償改善情況。側支循環代償用經顱多普勒(TCD)檢測，儀器采用SciMed有限公司生產的TC 8080型號TCD檢測儀，參照既往文獻制定側支代償開放標準、具體操作流程、正常參考值、異常標準及研究方法〔14，15〕。TCD檢測由兩位熟練的技師操作，以檢測的血流速度作為評定的主要參數，于顳窗或眼窗探測大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈，于眼窗探測眼動脈及頸內動脈虹吸段。由于目前TCD評定側支循環的標準尚未確定，本研究參照文獻并根據臨床癥狀、影像學表現，使用TCD定位梗死病灶及相應供血動脈、腦血管解剖確定可能出現側支代償的動脈，試探性將任一條血管的Vm增加≥10 cm/s視為側支循環改善指標〔16〕。

1.4.2次要終點指標 治療6個月時，用NIHSS評定神經功能缺損程度，BI評定患者生活活動能力。

1.5病例脫落和試驗中止 受試者無論何時何因退出、沒有完成方案所規定觀察周期的，或者治療依從性差、累計服用試驗膠囊量小于應服藥總量的80%者均歸入脫落病例。而有下列情況則終止試驗：①治療期間出現主要終點事件(腦梗死、TIA)時；②服藥期間行顱內外動脈血管成形術(球囊擴張術、支架置入術)者；③出現與治療方案有關的嚴重不良事件/反應。

1.6統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行t檢驗，秩和檢驗，χ2檢驗。

2 結 果

2.1腦卒中復發率、病死率及不良反應 對照組腦卒中復發者6例(18.2%)，治療組無復發，兩組差異顯著(χ2=4.90，P=0.03)。研究期間兩組均無死亡，無脫落及中止者，均有較好且一致的依從性。治療組1例出現輕度惡心，但未影響治療，兩組均未見過敏反應、肝腎功能損害及出血等嚴重不良反應。

2.2丁苯酞對側支循環代償的影響 治療6個月后，治療組側支循環改善者13例(37.1%)，較對照組明顯增多〔4例(12.1%)，χ2=5.67，P=0.02〕。

2.3神經功能缺損及生活能力 治療6個月后兩組NIHSS評分較治療前均明顯下降(治療組Z=2.78，P=0.03；對照組Z=2.19，P=0.04)，BI與本組治療前比較均明顯增加(治療組Z=3.34，P=0.00；對照組Z=2.82，P=0.02)；與對照組治療后比較，治療組NIHSS評分明顯下降(Z=3.01，P=0.01)，BI明顯增加(Z=3.59，P=0.00)。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分及BI比較〔M(Q)〕

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

3 討 論

研究表明，我國腦卒中發生率正以每年8.7%的速率上升〔17〕。缺血性腦卒中藥物治療的主要目的是去除危險因素(如降脂、降糖、控制血壓、戒煙等)在一定程度上預防缺血性腦卒中不良事件的發生〔18〕。然而缺血性腦卒中病理生理的改變是一系列復雜過程，僅任何單一環節的治療將難以完全有效地阻止神經元損傷，聯合作用機制不同的藥物協同保護神經、改善微循環是缺血性腦卒中治療及二級預防的方向。

丁苯酞主要通過抑制炎癥因子表達及自由基生成、增加抗氧化酶活性、減少線粒體釋放細胞色素c誘導凋亡因子(caspase-3和caspase-9)的表達等發揮作用〔19〕。在缺血缺糖條件下，丁苯酞可抑制內皮細胞線粒體斷裂，增加細胞內活性氧簇清除，減少線粒體內活性氧簇生成，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，減輕線粒體損傷，從而維持線粒體結構的完整性和減輕線粒體功能的喪失〔20〕，改善全腦缺血后腦的能量代謝，減輕神經功能損傷程度，增加腦缺血區血流量，改善腦缺血區微循環。丁苯酞還可以改善患者神經功能，誘導腦源性神經營養因子(BDNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、重組人堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等表達進而促進神經功能缺損程度的恢復，發揮神經系統保護作用〔21〕。

動物實驗表明，丁苯酞可增加側支循環改善缺血半暗帶區的血供〔22，23〕。且丁苯酞還被證實可促進易腦卒中型腎血管性高血壓大鼠(RHRSP)血管新生的作用，在缺血性腦卒中后通過血管新生，建立側支循環，改善腦血流灌注，促進腦功能恢復，預防卒中復發〔24〕。

崔麗英等〔2〕通過多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照研究證實了丁苯酞對中度急性缺血性腦卒中的治療安全、有效，推薦可作為急性缺血性腦卒中的早期用藥，并進一步證實在第15天治療結束時改善患者預后療效顯著〔25〕。本研究顯示丁苯酞改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損作用療效確切。

側支循環是評估缺血性腦卒中臨床結局的重要預測指標，是影響治療決策的重要因素之一〔26〕。尹春麗等〔27〕通過CT灌注成像(CTPI)檢查觀察丁苯酞治療12 h前后缺血低灌注區及缺血中心區面積的變化時發現，丁苯酞軟膠囊能明顯改善急性缺血性腦卒中患者的腦缺血低灌注，延長半暗帶組織的存活時間，挽救缺血半暗帶組織，并避免缺血梗死區擴大。可見，丁苯酞可主動改善缺血性腦卒中患者的側支循環。TCD無創、經濟、簡便、重復性好且易被患者接受，可用于初步評估與診斷腦血流監測手段，反映顱內大動脈血流動力學情況，功能評價側支循環的好壞〔28〕。Silvestrini等〔29〕利用TCD觀察頸內動脈夾層患者臨床早期演化的Willis環前后循環及眼動脈血管血流動力學改變時表明，側支循環良好的患者預后較好。本研究證實借助腦循環自身有很強的代償能力，在降低或減少危險因素的影響基礎上加用丁苯酞，主動地誘導和增加缺血性腦卒中患者側支循環，可明顯改善腦血管反應性，增強腦對缺血的代償能力，進而改善腦血流灌注，從而減少腦缺血事件的發生，對缺血性腦卒中的二級預防有所裨益。

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R743

A

1005-9202(2017)24-6083-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.033

珠海市科技計劃項目(2014D0401990022)

卓文燕(1969-)，女，碩士，主任醫師，碩士生導師，主要從事腦血管病研究。

〔2016-07-17修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)