阿替普酶溶栓治療心源性腦梗死后血清BNP、HGF和S-100β蛋白的變化

皇甫留杰 鄭 明 張武昌 涂明義 劉 迪 馮 瓊 譚龍君

(武漢市武昌醫院神經內科，湖北 武漢 430063)

阿替普酶溶栓治療心源性腦梗死后血清BNP、HGF和S-100β蛋白的變化

皇甫留杰 鄭 明 張武昌 涂明義 劉 迪 馮 瓊 譚龍君

(武漢市武昌醫院神經內科，湖北 武漢 430063)

目的探討阿替普酶(rt-PA)溶栓治療心源性腦梗死后血清腦鈉肽(BNP)、肝細胞生長因子(HGF)和S-100β蛋白的表達水平及臨床意義。方法心源性腦梗死患者120例，按照美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分分為輕型、中型和重型腦梗死；按照腦梗死體積分為小、中和大梗死灶組。比較不同程度腦梗死患者和不同梗死體積患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平的差異。隨機將患者分為rt-PA靜脈溶栓治療組(60例)和非溶栓治療對照組(60例)，治療前及治療1、3、7 d時統計兩組NIHSS評分、治療效果，檢測不同治療時間點血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平的變化。結果隨著腦梗死程度加重和腦梗死體積的增加，血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均逐漸升高(P<0.05)。治療后1、3、7 d，治療組NIHSS評分均顯著低于對照組(P<0.05)；治療組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)；隨著治療時間的延長，治療組血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均顯著低于治療前(P<0.05)；且對照組只在第7天檢測時顯著低于治療前(P<0.05)；同一檢測時間點，治療組均顯著低于對照組(P<0.05)。結論阿替普酶溶栓治療心源性腦梗死具有較好的治療效果，血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平與心源性腦梗死病情嚴重程度和梗死體積呈正相關關系，對于心源性腦梗死的臨床診斷、病情監測和療效評價具有重要的意義。

心源性腦梗死；阿替普酶；腦鈉肽；肝細胞生長因子；S-100β蛋白

溶栓、抗凝是目前臨床上治療腦梗死的主要方法。阿替普酶(rt-PA)也稱作重組組織型纖溶酶原激活劑，研究證實其作為溶栓藥物用于治療腦梗死取得了較好療效〔1〕。B型鈉尿肽(BNP)由心肌細胞合成，與心血管系統多種生理病理過程密切相關，BNP在腦梗死患者血清中表達水平升高〔2〕。肝細胞生長因子(HGF)對神經系統的生長發育具有重要作用，急性腦梗死中表達上調〔3〕。S-100β蛋白在中樞神經系統中具有重要作用，腦損傷導致血腦屏障破壞后會增加釋放到血液中的S-100β〔4〕。本研究旨在探討rt-PA治療心源性腦梗死患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白水平變化。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取武漢市武昌醫院于2013年2月至2016年5月心源性腦梗死患者120例，全部經頭部CT檢查和磁共振成像(MRI)影像學確診，發病時間<3 h。將患者隨機分為兩組，對照組60例，男31例，女29例，年齡52～72歲，平均(62.2±10)歲；治療組60例，男32例，女28例，年齡52～74歲，平均(63±11.1)歲。兩組性別構成、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：患者均符合第4屆全國腦血管病學術會議制訂的急性腦梗死診斷要點〔5〕：(1)腦梗死首次發作且癥狀明顯；(2)心源性栓塞來源明確并經臨床檢查證實；(3)患有長期或陣發性心房顫動病史；(4)生活能自理，無嚴重的意識障礙；(5)排除患有腦缺血、內臟功能不全疾病及其他神經系統疾病者。所有患者入院時根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準進行神經功能缺損評定：輕度48例(NIHSS≤4分)，中度41例(4分9 cm3)。

1.2方法 對照組口服阿司匹林治療，首日300 mg/d之后100 mg/d，根據病情給予血小板抑制劑、自由基清除劑和保護腦細胞等的藥物。 在對照組給藥的基礎上，治療組給予rt-PA靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，rt-PA總量的10%先在2 min內快速靜脈推注，其余部分進行靜脈滴注，總時間控制在60 min以內。

1.3療效評價標準 臨床癥狀基本消失，自主意識清晰，生活能夠自理，語言功能恢復為治愈；肌力增加2級，意識能夠保持清醒，部分生活活動可自理，語言基本恢復為顯效；臨床癥狀部分改善，肌力增加1級，意識相對比較清晰，生活無法自理為有效；治療前后病情沒有得到改善或發生惡化為無效?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

1.4神經功能缺損程度 根據NIHSS評分標準評估，觀察兩組在治療前和治療后1、3、7 d兩組的神經功能缺損程度，比較兩組治療前后不同時間點的NIHSS評分。

1.5血清BNP、HGF和S-100β蛋白濃度檢測方法 所有患者分別在治療前及治療后1、3、7 d，靜脈采血5 ml，室溫靜止2 h凝固后，4 000 r/min離心10 min分離血清，放入2 ml的EP管中，-20℃保存備用。采用酶聯免疫吸附(ELISA)雙抗夾心法測定血清中BNP、HGF和S-100β蛋白的含量。具體操作步驟均根據試劑盒說明書進行。

1.6統計學分析 應用SPSS20.0軟件進行單因素方差分析。

2 結 果

2.1不同程度腦梗死患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白含量比較 重度腦梗死組血清BNP、HGF和S-100β蛋白含量顯著高于中度腦梗死和輕度腦梗死組(P<0.05)；中度腦梗死顯著高于輕度腦梗死組(P<0.05)。見表1。

2.2不同梗死體積患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白含量比較 大梗死灶組血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平高于中梗死灶組和小梗死灶組(P<0.05)；中梗死灶組高于小梗死灶組(P<0.05)。見表2。

表1 不同程度腦梗死患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比較

與輕度腦梗死組比較：1)P<0.05；與中度腦梗死組比較：2)P<0.05

表2 不同梗死體積患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比較

與小梗死灶組比較：1)P<0.05；與中梗死灶組比較：2)P<0.05

2.3兩組治療前后NIHSS評分比較 隨著治療時間的延長兩組NIHSS評分均逐漸降低，同一檢測時間點治療組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分比較分)

與對照組比較：1)P<0.05

2.4兩組療效比較 治療組總有效率(93.4%)，治愈28例，顯效22例，有效6例，無效4例，顯著高于對照組(56.7%，治愈6例，顯效9例，有效19例，無效26例；P<0.05)。

2.5兩組治療前后血清BNP、HGF和S-100蛋白水平比較 隨著治療時間的延長，兩組血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均呈現逐漸下降的趨勢，治療組治療后與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)。對照組只有在第7天與治療前差異有統計學意義(P<0.05)；同一檢測時間點，治療組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療組比較：2)P<0.05

3 討 論

BNP在心血管系統中具有促進水、鈉排泄、擴張血管及抑制交感神經活動等作用，其主要存在于心臟中，在延髓、下丘腦等組織中也有表達〔6〕。BNP是心血管疾病診斷中常用的生物標志物，心房纖顫、心肌梗死、擴張型心肌病、心瓣膜病和心內膜炎等心臟疾病是引起心源性腦梗死的常見原因，研究表明BNP在這些心臟疾病發作期中表達升高〔7〕。此外，有研究表明，BNP與腦血管疾病的發生也具有相關性，有研究發現BNP在急性腦梗死患者血清中的表達顯著升高〔8〕，在不同亞型急性腦梗死中的表達水平也有差異〔9〕。HGF由間質細胞分泌，具有多種生物功能，能夠促進細胞的增殖、遷移，抑制細胞凋亡，影響細胞形態發生等〔10，11〕，此外HGF還具有刺激內皮細胞生長促進血管新生的功能〔12〕。研究發現HGF能夠通過促進血管新生、神經保護、抑制凋亡等進程對腦梗死引起的腦損傷起到保護作用〔13〕。S-100β蛋白屬于S-100蛋白家族，主要存在于中樞神經系統的膠質細胞中。正常人血清S-100β蛋白含量極低，通常小于0.2 μg/L，S-100β蛋白適量表達可發揮營養保護腦組織的功能，但是其過度表達則會加劇神經系統損傷。腦血管疾病發生時，血腦屏障會受到損傷，神經膠質細胞完整性被破壞，導致血清中S-100β蛋白水平升高。有研究發現，急性腦梗死和腦出血患者血清S-100β蛋白水平顯著升高，同時S-100β蛋白表達水平與腦梗死體積和腦水腫體積相關〔14，15〕。

rt-PA作為溶栓藥物，臨床上通過靜脈溶栓治療腦梗死取得了較好的療效，已有相關的研究報道〔16〕。本研究結果說明rt-PA療效顯著優于對照組且能夠明顯改善心源性腦梗死患者的神經功能缺損程度。血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平與心源性腦梗死病情嚴重程度和腦梗死體積呈正相關；rt-PA治療能夠明顯改善心源性腦梗死患者的神經功能缺損程度，降低血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平。

1郭 巖，張翠宏，王海洋，等.伴心房顫動的急性腦梗死不同時間窗行重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療的療效觀察〔J〕.中華醫學雜志，2016；96(26)：2054-8.

2潘 潔，劉艷梅.舒適護理干預對慢性心力衰竭患者心功能及 BNP 水平的影響〔J〕.中國現代醫生，2016；54(7)：157-9.

3Chaparro RE，Izutsu M，Sasaki T，etal.Sustained functional improvement by hepatocyte growth factor-like small molecule BB3 after focal cerebral ischemia in rats and mice〔J〕.J Cerebral Blood Flow Metab，2015；35(6)：1044-53.

4Mercier E，Boutin A，Shemilt M，etal.Predictive value of neuron-specific enolase for prognosis in patients with moderate or severe traumatic brain injury：a systematic review and meta-analysis〔J〕.CMAJ Open，2016；4(3)：E371-82.

5中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管病診斷要點及腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準〔J〕.中華神經科雜志，1996；29(6)：379-81.

6孫麗秀，高宇囡，支繼新，等.rhBNP在心力衰竭合并腎功能不全中的應用前景〔J〕.現代生物醫學進展，2015；15(6)：1189-91.

7Teiber JF，Kramer GL，de Lemos JA，etal.Serum Paraoxonase 1 (PON1) activity is associated with indices of hypertensive heart disease and cardiac remodeling in the Dallas Heart Study Population〔J〕.Circulation，2015；132(Suppl 3)：A17217-7.

8Wang T，Li C，Deng W，etal.Influence of atorvastatin/probucol combination on blood lipid and serum C-reactive protein levels in patients with cerebral infarction〔J〕.Trop J Pharmaceutical Res，2015；14(12)：2313-7.

9常華軍，全亞萍，陳順中，等.腦鈉肽水平變化與急性腦梗死改良TOAST分型及預后的關系〔J〕.心腦血管病防治，2016；16(3)：194-6.

10呂金益，董芷辛，李婭妮，等.HGF/c-Met 信號通路在克唑替尼誘導不同肺癌細胞株凋亡中的作用〔J〕.中國病理生理雜志，2016；32(3)：445-50.

11Owen S，Sanders AJ，Mason MD，etal.Targeting of receptor activator of nuclear kappa B (RANK) in PC-3 cells increases cell proliferation and matrix adhesion in vitro〔J〕.Anticancer Res，2016；36(3)：1127-34.

12Meng S，Wong WT，Cooke JP.TBX20 regulates endothelial angiogenesis and migration〔J〕.FASEB J，2016；30(1 Suppl)：719.

13胡春生，吳祖澤，張慶林.肝細胞生長因子對神經損傷的保護及鎮痛作用研究進展〔J〕.中國疼痛醫學雜志，2015；21(7)：536-9.

14陳麗蘭，陳國強，楊 滔，等.前列地爾聯合常規治療對急性腦梗死患者血清學指標的影響〔J〕.海南醫學院學報，2016；22(1)：95-8.

15董萬青，趙秀云，馬立華.腦出血患者血清 S-100β 蛋白，超敏 C 反應蛋白動態變化及其與認知功能的相關性〔J〕.實用臨床醫藥雜志，2016；20(5)：22-4.

16邱星穎，李 華，陳貞君，等.阿替普酶溶栓治療心源性腦栓塞療效分析〔J〕.中國實用神經疾病雜志，2015；18(8)：114-5.

R743.3

A

1005-9202(2017)24-6096-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.039

湖北省衛計委資助項目(WJ2015MB250)；武漢市衛計委資助項目(WX15C17)

皇甫留杰(1978-)，男，主治醫師，主要從事腦血管疾病及帕金森病研究。

〔2017-03-11修回〕

(編輯 郭 菁)