生發技術及評價模型的研究進展

何秋星 張太軍 梁國康 傅靜嫻 曾育聰 柏瑋 李濤 黃勁松

摘要：近年來，隨著脫發人數逐年遞增，防脫生發技術已經引起越來越多人的關注，但由于導致脫發的因素復雜，且沒有合適的生發評價模型，因而防脫生發技術研究進展緩慢。本文通過梳理國內外文獻，對國內外常見的生發技術及生發評價模型等進行了綜述，并展望了未來防脫生發技術的發展趨勢。

[關鍵詞]生發技術；毛囊干細胞；評價模型；脫發

[中圖分類號]R758.71 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）09-0159-05

Abstract： Recently， as the number of hair loss increases year by year， anti-off hair growth technology has attracted more and more people's attention. However， due to the complex factors that cause hair loss，and there is no suitable hair growth evaluation model， research on hair loss prevention hair growth technology is progressing slowly. Base on the domestic and foreign research references，A review of common hair growth techniques and hair growth assessment models at home and abroad was made， and the trends are prospected in the future.

Key words：germinal technology；hair follicle stem cells；evaluation model； hair loss； review

脫發為當前皮膚科常見疾病，嚴重影響患者的正常生活。目前，中國脫發人口已遠遠超過2億，其中男性人數超過1.3億，脫發人數比例逐年上升，尤以90后增長最快。生發技術正引起人們越來越多的關注，成為化妝品研發的一個熱點話題。本文就現代生發技術及生發評價模型等方面進行相關綜述。

1 現代生發技術及發展現狀

科技的發展及毛發生長機理研究的深入，加快了現代生發技術的發展，目前，毛發生長技術主要包括使用化學合成防脫生發劑、天然植物提取液添加劑、毛囊干細胞技術、毛發移植技術和物理治療手段等。

1.1 化學合成防脫生發劑：化學合成防脫生發劑由于具有作用顯著，成本較低等優勢深受消費者喜愛。自上個世紀90年代初，美國食品藥品管理局（FDA）首次批準米諾地爾搽劑可應用于治療脫發以來，有關化學合成防脫生發劑得到迅速發展。最具有代表性的化學生發劑主要有：①抗雄激素類藥物，包括非那雄胺（finasteride）[1]、依立雄胺、雌性激素類（環丙孕酮、己烷雌酚、11-α-羥孕酮、地索高諾酮、左旋甲基炔諾酮、炔諾酮、西咪替丁等；②鉀離子通道開放藥，包括米諾地爾（minoxidil）[2]、二氮嗪等；③免疫調節劑，包括他克莫司（tacrolimus，prograf，FK506）、腎上腺皮質激素、接觸致敏劑、環孢素、地蒽酚；④生物應答調節劑，包括維A酸類（retinoic acids，RA）、成纖維細胞生長因子、胎盤生長素及胚胎素等；⑤血管擴張劑，包括毛果蕓香堿（pilocarpine）、氯化卡波洛寧（carpronium chloride）、環腺苷酸（ cyclic adenosinemonophosphate）、千金藤素（cepharanthin）、卵磷脂（lecithine）等；⑥局部刺激性生發藥，包括蘆薈寧（aloenin）、安息香膠（benzoin gum）、辣椒油樹脂、姜汁、蒜汁、斑蝥酊等；⑦其他，如L-胱氨酸（L-cystine）[3]、赤霉素（gib-berellin），蒽林（anthralin），薄芝片等。

1.2 天然植物提取物添加劑：雖然化學合成生發劑促進生發的作用較為明顯，但其副作用大[4]，抗雄激素藥“非那雄胺”會造成瘙癢感、風疹及面部腫脹等過敏反應，尤其不適用女士，會導致嬰兒的出生缺陷及性功能障礙；而鉀離子通道開放藥“米諾地爾”對于女性易造成嚴重的臉部和四肢多毛癥，易導致用藥部位發生干燥、脫屑、瘙癢、發紅等刺激性反應，還有可能造成某些心血管系統的不良反應。“回歸自然”是化妝品未來發展的趨勢，生發劑的安全性也是重中之重，故而采用天然植物提取物添加劑，具有安全性高、副作用小的特點[5]。

中醫學認為“發為血之余，發枯者為血不足”，故在養發育發處方中， 以補血養氣藥材為主，有時或配以滋陰、補腎、清熱、祛濕等多味藥材， 如：人參、黃芪、當歸、首烏、側柏葉、丹參、紅花、桑椹等[6]。Sun等[7]研究顯示何首烏70%乙醇提取物中具有通過促進真皮乳頭細胞增殖，促進毛發生長潛力的物質，如：沒食子酸酯-8-O-β-D-決明柯酮葡萄糖苷，5-甲氧基酸模素-8-O-β-D-葡萄糖苷和（E）-2，3，5，4-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷等，特別是5-甲氧基酸模素-8-O-β-D-葡萄糖苷可以通過促進毛囊中的DPC增殖來刺激毛發生長。Park等[8]將何首烏提取物局部施用于C57BL6/N小鼠背部脫毛的皮膚上，通過免疫組織化學方法檢測何首烏提取物對衰老過程的影響，測定β-連環蛋白和Shh的表達，結果顯示何首烏提取物通過誘導C57BL6/N小鼠的生長期來促進毛發生長。劉莉等[9]研究了生姜對C57BL/6J小鼠毛發生長的影響，通過對小鼠背部脫毛，給予不同濃度的生姜汁樣品涂抹，并以章光101作陽性對照組，蒸餾水作空白對照，觀察其對小鼠毛發生長周期和生長速度的影響，并且采用組織學檢查其對毛囊和黑色素的影響。結果顯示14d后涂生姜汁的各組皮膚開始變黑，19d后開始長出毛發，29d生姜各組均長滿毛發。Mitchell AJ等[10]在利用復方甘草酸苷治療斑禿的研究中發現，復方甘草酸苷是通過抑制磷脂酶（Phospholipase）A2的活性，阻斷花生四烯酸（Arachidonic Acid）的代謝水平來激發毛囊細胞的活性。程毅[11]通過MTT 比色分析法檢測不同濃度復方甘草酸苷（0.5～100?g/ml）對人毛乳頭細胞增殖的影響，研究結果顯示復方甘草酸苷能通過調節毛乳頭細胞的活性，誘導毛發生長，且當復方甘草酸苷在0.5～20?g/ml濃度內，促增殖作用呈現劑量依賴性，以20?g/ml組刺激作用最強，當濃度繼續增大，其促增殖作用反而減弱。

1.3 毛發移植技術：毛發外科移植技術起源于19世紀20年代。其中已經廣泛應用的植發技術主要有三種，即頭皮縮減術、頭皮自體移植術以及毛囊單位移植技術[12]。毛發外科移植技術一般可從本體切取，排異性較少，但如果患者受區面積較大，植發時間久，對于消費者和醫生都需要體力和耐力的考驗，還有植發后激活毛囊也是一大難題。王勇等[13]探究了一種大面積植發新技術，采用 FUT+FUE 的方法，一次提取的毛囊數量可達4000～5000FUs，甚至更多（少數枕部頭發資源很差的除外），比僅采用 FUT 或 FUE 的方法所提取的毛囊量多30%～40%，在植發面積不變的情況下，毛發覆蓋率可增加30%～40%，術后植發區可達到更理想的密度和覆蓋率，且取發區切口瘢痕細小，頭發覆蓋度良好。Rassman等[14]采用毛發移植器將事先分離好的移植物放入器械中，沿著所作切口或小孔將移植物植入其中，大大地提高了移植效率，降低操作者的勞動強度，但對移植物的制備要求較高，而且在移植過程中對移植物有一定的損傷。微型移植物（Mini-grafting）又叫多毛囊單位移植（multi-FU grafts，MFUs），臨床上常用的有微小移植器、標準移植器、狹縫移植物以及圓形移植物，這種方法具有移植物容易植入，提高效率的作用，但往往容易產生毛囊橫斷[15]。目前，毛發移植技術還在逐漸成熟，各種技術也在不斷發展。

1.4 物理治療手段

1.4.1 針灸療法：針灸可疏通經絡，調理氣血，聯動臟腑，改善局部末梢循環，激活毛母細胞的活力，從而達到促進毛發生長的作用[16]。李紅等[17]在脫發區用圍刺飛針加電針治療的方法成功治愈斑禿患者129例， 總有效率達86.7%。李義等[18]用梅花針叩刺脫發區，斑禿治療有效率達97%，其中痊愈率73%。何慧英等[19]用維生素B12進行穴位注射治療斑禿60例， 其治療總共為3個療程，有效率達90%。

1.4.2 光療法：光療法（light therapy）是利用太陽光或人工輔助光（紅外線、紫外線、可見光、激光）防治疾病和促進機體康復的方法。對于斑禿患者通過PUVA紫外光、308nm準分子激光和點陣激光等光療法可以促使頭發的生長。Sornakumar等[20]采用日光照射頭巾帽的療法（Turban Puvasol），實驗結果顯示，在治療2個月時2例患者都有毳毛長出，女性患者在治療4個月時頭發明顯長出，男性在治療6個月時幾乎完全長出頭發。研究表明PUVA可誘發病變局部發生反應，能有效激活局部組織細胞活力，促進局部皮膚毛細血管循環，促進局部組織愈合，而達到治療目的[21]。Byun等[22]用308nm準分子激光治療10例斑禿患者，結果顯示，8例患者完成治療，試驗組中6例患者有大于50%的頭發長出。在治療過程中只發生了輕微的不良反應，無明顯的不適。1個月后可觀察到頭發生長，3個月后病灶區有30%～40%的毳毛長出，經過6個月的治療，所有的病灶完全長出頭發。

隨著生物技術的日趨成熟，國內的生發技術更加著重于從細胞甚至是基因工程上進行，尤其是基因工程上對毛囊干細胞基因的調控，這將會突破原有的生發技術領域，從根本上解決生發問題，而傳統的中藥提取物，物理及化學療法也應結合生物技術，使其方法更加完善，更加被人們所了解。

1.5 毛囊干細胞技術：毛囊干細胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是一種具有體外增殖能力強和自我更新快速等特點的未分化母細胞，它主要存在于毛囊外根鞘的隆突部[23]。通過基因調控，誘導毛囊干細胞的定向增殖，可以重新分化為毛囊，讓頭發重新生長。毛囊的體外培養模型主要有兩類：一類是人頭皮模型，另一類是小鼠觸須模型，由于小鼠觸須毛囊體積大，容易分離，小鼠觸須常作為體外培養模型。鄭宣等[24]運用毛囊干細胞體外培養技術，采用DMEM12/F12培養基培養經消化酶處理的1周齡的SD大鼠的觸須部皮膚細胞，并加入不同濃度的KSR血清替代物等，待貼壁生長一段時間后，用IV型膠原差速貼壁法分離純化大鼠毛囊干細胞（rHFSCs），最后用熒光染料來鑒定Q-PCR檢測相關基因表達。通過此方法得到的高純度rHFSCs，細胞增殖能力強，可以用于構建人工毛囊等種子細胞。何紅梅等[25]用何首烏提取液探討其對小鼠毛囊生長和毛發生長周期的影響，用到了毛囊干細胞技術，用毛囊干細胞的生長時間和速度表征何首烏提取液對其影響大小。朱培成等[26]用中藥益發復方含血清對大鼠毛囊干細胞增殖以及對β1整合素mRNA的調控作用，實驗采用二步消酶法獲取毛囊外根鞘細胞，再用IV型膠原黏附法分離毛囊干細胞，而且過程中用到MTT法描繪生長曲線，用RT-PCR檢測各培養細胞表達情況。目前，毛囊干細胞技術不斷發展，基本可以有效、直接地表征出外界條件對毛囊干細胞生理特征的影響。

2 生發評價模型及發展現狀

脫發問題越來越常見，但治療方法有限，生發的研究進展緩慢，究其原因之一是缺乏合適的生發評價模型。下面主要介紹目前國內外比較常用的生發評價模型。

2.1 細胞模型

2.1.1 NIH 3T3成纖維細胞模型：K+通道開放是調節毛發生長的重要因素，它是通過促進NIH 3T3成纖維細胞的有絲分裂[27-28]來促使頭發的生長。動物模型的體內外實驗均顯示米諾地爾是K+通道激活劑，在毛囊中經硫酸轉移酶催化，生成活性代謝產物硫酸米諾地爾，可直接使血管平滑肌上 ATP敏感性 K+通道開放，可增加K+的通透性。而當有Ca2+存在時，表皮生長因子會抑制毛發的生長[29]。所以，阻止Ca2+流入細胞內，使細胞中游離Ca2+濃度下降，增加皮膚及毛發濾泡的血液供應，能使毛發生長加快[30]。因而，可以通過分析受試物是否能促進NIH 3T3成纖維細胞有絲分裂作為評估其是否具有促進毛發生長的重要指標之一。

2.1.2 MTT細胞比色法：MTT名為噻唑藍，是一種黃色染料。其原理是利用活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性黃色的MTT還原為不溶于水的藍紫色結晶甲并沉積在細胞中，而死細胞不會產生琥珀酸脫氫酶，從而可通過建立MTT的還原量與活細胞數目的關系，測量出活細胞數量。MTT細胞比色法是一種用于檢測細胞存活和生長的有效方法，由于其具有快速簡便、耗材少、周期短等特點，已經成為可以替代常規細胞增殖度法的有效方法[31]。

2.2 毛囊體外培養模型：毛囊體外培養模型主要是采用動物離體毛囊器官進行培養，以毛囊平均生長長度為客觀指標，以毛囊生長形態評分作為主觀指標共同評價樣本的促毛發生長的作用。常見的毛囊器官模型有人頭皮毛囊[32]、小鼠觸須毛囊[33]、豬毛囊[34]。一般人頭皮毛囊標本來源比較少，但是最符合臨床試驗的要求。鼠類動物來源豐富，生長年齡容易控制，近郊系小鼠個體差異小，尤其以C57BL/6小鼠常作為實驗動物的模型，觸須墊處的組織較為疏松、脆嫩，容易用顯微器械進行分離。豬和人的皮膚、毛囊在結構、生理、毛囊周期及交叉抗原等方面有許多相似，故豬毛囊也常用于實驗研究，但由于其組織較致密，難以采用顯微器械進行分離。

2.3 化學法篩選模型：5α-還原酶抑制劑對皮膚科常見脫發和痤瘡的治療有一定的作用[35]。在動物實驗中，已經證明對5AR1 具有抑制作用的紅花提取物對大鼠的毛發再生有顯著的效果[36]。實際上，5α-還原酶存在三種同功酶：Ⅰ型酶（5AR1），Ⅱ型酶（5AR2），Ⅲ型酶（5AR3）。5AR1 和5AR2其主要功能都是將睪酮還原為二氫睪酮（DHT），其與雄激素受體結合后發生一系列反應調節細胞增殖與分化，阻斷毛囊從休止期向生長期過度，還促進皮脂腺細胞增殖，使皮脂分泌旺盛。因此，測定5α-還原酶的活性，可以作為防脫生發功效成分的模型。

2.4 動物實驗模型：動物模型是生物醫學研究中不可或缺的工具。因為小鼠和人的基因相似度有99%，對它們的生理學和遺傳學也有廣泛的研究，能輕易地和人類比較，通常用小鼠作為動物模型的研究對象。目前，比較常用的生發評價模型為C57BL/6J小鼠毛發生長模型，其建立模型方法主要是取等體積的C57BL/6J雄雌小鼠若干只，用6%硫化鈉溶液適量均勻涂抹于小鼠背部進行脫毛，面積約2cm×3cm，作用2min后立刻用水沖洗干凈，然后將一邊作為對照組，另外一邊為實驗組，每天2次涂抹等量0.9%生理鹽水以及對應提取液，時間為整個毛發生長周期，長出毛發以后每隔3天測量一次其毛發長度，直至實驗結束。各組小鼠取3個拔毛部位，每個部位10根進行測量，并進行統計學分析，采用t檢驗判斷均數差異的顯著性，P<0.05表明各組間差異具有統計學意義。有實驗研究表明豚鼠具有與人類同樣的生發周期性，可以選用豚鼠作為替代人類生發實驗模型[37] 。

2.5 人體臨床實驗：人體臨床試驗是評價毛發生長的最直觀、最重要的方法，也是驗證生發原料有效性和安全性必不可少的步驟。在功效判定的步驟中，大多數采用肉眼判定或皮膚鏡圖像分析的方法。該方法簡單方便，容易操作，但是其實驗數據往往會受到某些主觀因素的影響，因而采用空白對照，排除干擾因素的影響非常重要。孟如松等[38]的研究中采用了毛發分析系統評價育發洗發液對雄激素脫發的影響，其具體評價方法為：采用隨機單盲對照方法，選取46名受試者，分為治療組28名，對照組18名，填寫CRF表，拍攝臨床照片，進行毛發鏡檢測，每天用其生發液1次，每次洗發劑停留時間約5min， 每月復查1次，6個月為1個療程，觀察點分為月初、月中和月末，對所有受試者進行癥狀記錄以及病情嚴重程度分級量化評分以及毛發鏡下情況進行記錄，記錄兩組人員額角、百會、頭旋部固定區域內毛發總量以及毛發變異率，毛發密度的比較；記錄額角、百會，頭旋部固定區域癥狀變化、頭發顏色、瘙癢、頭皮麻木等，按照相關標準[39]進行計算，根據其毛發計算方法以及統計分析方法進行評價，且該方法實現性高，意義重大。

在目前的生發研究中，還是沒有統一、高效的評價模型，導致我們局限在固有的評價模型當中，而且每個模型均有不同的對象，實行的效率也各有不同，因此必須要建立一個由細胞-組織-個體的統一評價模型，全面高效地進行一致評價，從而使我們的數據更具有代表性，才能更好地從多方面統一探究得出適合的毛發生長狀況及結果。

3 展望

頭發影響儀容，同時也是人體健康的重要指標之一。當今社會，不同人種、不同性別，都很大程度地受到脫發的困擾，但是防脫生發領域的研究卻較少。在研究方面，由于沒有合適的生發模型進行藥物的篩選與評價，也沒有合適的防脫生發產品可供消費者選擇，導致生發技術進展緩慢。隨著細胞學、生物學技術的不斷發展，防脫生發領域的研究將會快速發展。在治療方面，目前人們更傾向于購買天然防脫生發產品治療脫發，接受生發技術手段來治療脫發的人為少數。天然、綠色、安全是當今化妝品的發展主題。我國中草藥資源豐富，中醫理論博大精深，用于防脫生發領域有副作用小，療效顯著的特點。在回歸自然，追求可持續發展的思潮影響下，中草藥防脫產品將有更廣闊的前景。

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[收稿日期]2018-02-26 [修回日期]2018-06-02

編輯/李陽利