R2*值在不同運動障礙亞型原發性帕金森病異質性的研究價值

王 波， 芮茂萍， 陳渝暉， 陳 婧， 張宏江， 代紅櫻， 龔霞蓉

R2*值在不同運動障礙亞型原發性帕金森病異質性的研究價值

王 波， 芮茂萍， 陳渝暉， 陳 婧， 張宏江， 代紅櫻， 龔霞蓉

目的探討R2*值在原發性帕金森病(Idiopathic Parkinson’s disease，IPD)運動障礙分型診斷中的價值。方法122例IPD患者，據主要運動癥狀分為震顫為主型(61例)、混合型(33例)和姿勢異常、步態障礙 (postural instability and gait disorder，PIGD) 為主型(28例)。患者與對照組均采用ESWAN(enhanced gradient echo T2 star-weighted angiography)序列掃描，測量不同腦區的R2*值，進行統計分析。結果PIGD為主型與震顫為主型相比，MMSE評分低(P<0.05)，改良Hoehn-Yahr病情分級重(P<0.01)，但發病年齡、病程及起病側無統計學差異(P>0.05)。對照組R2*值在蒼白球最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區最低。PIGD為主型與對照組相比，紅核、黑質網狀帶及致密帶、蒼白球R2*值有統計學差異(P<0.05)；與震顫為主型相比，紅核、黑質致密帶R2*值有統計學意義(P<0.05)；與混合型相比，紅核、黑質網狀部及致密部、殼核、蒼白球及丘腦的R2*值有統計學意義(P<0.05)。震顫為主型與混合型相比，黑質網狀帶、殼核的R2*值有統計學意義(P<0.05)。余腦區R2*值無統計學差異。結論PIGD為主型與震顫為主型有較明顯的異質性。不同運動障礙亞型PD的腦鐵沉積部位存在異質性，R2*值有助于IPD的診斷及分型診斷。

帕金森病； 運動障礙亞型； 異質性； 腦鐵沉積

原發性帕金森病(Idiopathic Parkinson’s disease，IPD)是中、老年人較為常見的慢性神經系統退行性疾病，依據運動障礙分為震顫為主型、混合型和姿勢異常、步態障礙(postural instability and gait disorder，PIGD)為主型PD。IPD以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢反射障礙四主征為主要臨床表現，這四主征的出現存在不均衡性，即有的IPD以震顫為首發癥狀，有的卻以步態障礙及強直、運動遲緩為首發癥狀，且不同運動障礙亞型PD的病情進展程度、異動癥及智能障礙的發生率與早晚等也存在明顯的差異，但目前對此臨床異質性的病理、生化等基礎變化尚不明了[1，2]。本課題應用ESWAN(enhanced gradient echo T2 star-weighted angiography)的R2*值測量來探討不同運動障礙亞型PD腦鐵沉積的部位，以及腦內鐵沉積與IPD發病和進展之間的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及IPD分組 IPD組：收集我院2011年1月～2015年12月共122例的IPD患者，男67例，女55例。其中震顫為主型PD 61例(男29例，女32例)，混合型PD 33例(男18例，女15例)，PIGD為主型PD 28例(男20例，女8例)。平均年齡60.49歲(30～83歲)，平均病程3.02 y(0.5～20 y)。按照2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組在《中華神經科雜志》刊發的“中國帕金森病診斷標準”進行診斷。并且排除了帕金森綜合征及帕金森疊加綜合癥的患者。所有患者均為右利手，對多巴胺藥物有效。

正常對照組：選取與IPD組年齡、性別相匹配(P>0.05)的健康志愿者122例作為研究對象。所有入選者均為右利手，無神經系統、精神疾病病史，無代謝性疾病及可能影響神經系統的系統性疾患。實驗前受檢者均被告知相關事宜并取得同意。

1.2 分組標準[3]IPD組患者均在停藥12 h后進行Hoehn-Yahr分級及帕金森病綜合評分量表(UPDRS)評分，根據主要運動障礙癥狀類型把PD分為3組：震顫為主型PD(平均震顫得分/PIGD得分≥1.5)、PIGD為主型PD(平均震顫得分/PIGD得分≤1.0)及混合型PD(1.0<平均震顫得分/PIGD得分<1.5)。

1.3 觀察指標 記錄IPD組的性別、發病年齡、病程、首發癥狀、起病部位、起病側、簡易智能狀態(MMSE)評分、改良Hoehn-Yahr病情分級等。

1.4 掃描技術

1.4.1 MRI的檢查方法 掃描使用機型：GE Signa HDXt 3.0T超導型磁共振儀。線圈：8通道顱腦線圈。主要檢查參數：橫軸位SE T2WI、T1WI、FLAIR T2WI及ESWAN掃描。其中T2WITR/TE=2820/111 ms；T1WI：TR/TE=1777-1823/26.8 ms，TI：860 ms；FLAIR T2WI：TR/TE=8002/146-153 ms，TI：2000-2250 ms。ESWAN：FSPGR，Oblic 3D Mode，TR/TE=68.2 ms/ 6.06、13.44、20.81、28.18、35.55、42.92、50.30、57.67ms，層厚/層間距：2/ 0mm，翻轉角20°，NSA 1，FOV 240mm，Bandwith 31.25，距陣512×512。

1.4.2 R2*圖像后處理及R2*值的測量 使用aw 4.4工作站的Functool軟件對EWSAN圖像進行圖像后處理后得到R2*圖、相位圖及幅值圖。在后處理的相位圖、幅值圖上剔除并發基底節區鈣化的病例，由2位高年資MRI醫師使用多邊形測量工具對所有數據的雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦進行測量后得出R2*值(見圖1)，為減少人為誤差取其均值，且對不同的意見共同協商處理。

1.5 統計學處理 使用SPSS 17.0統計學軟件包進行統計學數據分析，P<0.05具有統計學差異。(1)采用獨立樣本t檢驗比較三組PD的臨床資料有無統計學差異；(2)采用獨立樣本t檢分別比較震顫為主型PD與正常對照組、混合型PD與正常對照組、PIGD為主型PD與正常對照組的雙側額葉白質區、紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、尾狀核頭、殼核、蒼白球和丘腦的R2*值有無統計學差異；(3)采用獨立樣本t檢驗比較3組PD各感興趣區的R2*值有無統計學差異。

2 結 果

2.1 不同運動障礙亞型PD的性別構成分布情況 見表1。

2.2 對比分析震顫為主型PD與PIGD為主型PD的臨床異質性 見表2，以震顫為首發癥狀的多為震顫為主型PD，以強直、步態障礙為首發癥狀的多為 PIGD為主型PD(P<0.01)；PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分(P<0.05)、改良Hoehn-Yahr病情分級(P<0.001)有統計學差異，即PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分低、改良Hoehn-Yahr病情分級較重。兩型PD在發病年齡、病程、起病側等方面相比統計學無差異(P>0.05)。

2.3 不同運動障礙亞型PD分別與正常對照組各感興趣區的腦鐵含量對比分析 正常對照組在蒼白球的R2*值最高，其次為黑質網狀帶、紅核，而額葉白質區的R2*值最低，表明正常對照組蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的腦鐵含量最低。除PIGD為主型PD與正常對照組在紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、蒼白球的R2*值比較差異有統計學意義外(P值<0.05)，余感興趣區的R2*值比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表3～表5)，說明PIGD為主型PD較正常對照組在紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、蒼白球有較為明顯的異常腦鐵沉積。

2.4 不同運動障礙亞型PD各感興趣區的腦鐵含量對比分析 PIGD為主型PD較震顫為主型PD在紅核、黑質致密部的R2*值有統計學意義(P<0.05)；PIGD為主型PD較混合型PD在紅核、黑質網狀部、殼核、黑質致密部、蒼白球及丘腦的R2*值有顯著統計學意義(P<0.01)；震顫為主型PD較混合型PD在黑質網狀部、殼核的R2*值有顯著統計學意義(P<0.01)。即PIGD為主型PD較震顫為主型PD在紅核、黑質致密部有異常的腦鐵沉積，PIGD為主型PD較混合型PD在紅核、黑質網狀部、黑質致密部、殼核、蒼白球及丘腦有異常腦鐵沉積，震顫為主型PD較混合型PD在黑質網狀部、殼核有異常腦鐵沉積。而余感興趣區的R2*值無統計學差異(見表6)。

表1 不同運動障礙亞型PD的性別構成分布情況圖

表2 震顫為主型PD與PIGD為主型PD的臨床異質性比較分析

注：*P<0.05具有統計學意義，**P<0.01具有顯著統計學意義

表3 震顫為主型PD與正常對照組各感興趣區的R2*值對比分析

表4 PIGD為主型PD與正常對照組各感興趣區的R2*值對比分析

表5 混合型PD與正常對照組各感興趣區的R2*值比較

注：*P<0.05有統計學意義，**P<0.01有顯著統計學意義

表6 不同運動障礙亞型PD各感興趣區的R2*值的兩兩比較(P值)

注：*P<0.05具有統計學意義，**P<0.01具有顯著統計學意義

3 討 論

3.1 R2*值在檢測腦鐵含量的可靠性及可行性分析 在正常的生理條件下，鐵只有很少的一部分以游離鐵的形式存在于體內，而絕大部分是與鐵蛋白、轉鐵蛋白相結合存在的。由于鐵蛋白具有較大的磁化率，增加了局部磁場不均勻性，導致彌散相位不能很快重聚，使得R2*增加，并隨鐵含量升高而呈線性增加[4，5]。ESWAN檢查方便、易行，掃描時間不長[6]，且腦水含量、腦組織結構及周圍組織磁敏感性對R2*值影響較小[7]。據此我們通過測量腦內結構的R2*值，便可反映腦鐵沉積的分布規律，為了解腦內鐵沉積分布、測量和觀察其變化提供了一種無創的活體檢測方法。

ESWAN是利用了局部磁場的不均勻來顯示腦鐵分布的區域[8，9]，其采用薄層三維容積成像，與常規磁共振檢查相比更能清晰的顯示腦內深部核團的細微解剖及形態結構[10]，為本課題提供了較好的圖像質量進行感興趣區的R2*值測量，得到的數據較為準確。

3.2 腦鐵的分布及含量 在腦組織新陳代謝所必需的微量元素中，鐵是必需的。鐵參與著體內多項重要的生理功能(細胞的有氧代謝活動、氧氣運輸等)，以及髓鞘中膽固醇、脂質的合成，并為許多重要酶發揮正常功能提供了必要的基礎[11]。就攝取鐵的能力而言，不同的腦細胞亦存在差異性；且不同位置腦區鐵的密度亦存在差異性，因此腦鐵存在不均衡性的分布[12]，即不同位置腦區對鐵的需求量差異性形成了不一樣的功能區，尤其是黑質網狀部與蒼白球的鐵含量最多，反應了鐵在錐體外系具有重要意義。Spatz[13]于1922 年采用Perls染色法首先進行腦鐵含量的系統研究，發現人體腦鐵分布不一致，深部核團最高，皮質次之，白質最低。另Hallgren等[14]對死者81位腦標本的組織化學分析亦得出相似結論，錐體外系腦鐵含量最高，其次是灰質，白質腦鐵含量最低。本課題的研究亦發現在蒼白球腦鐵含量最高，其次為黑質網狀帶、紅核，額葉白質區的鐵含量最少；與文獻報道一致[13～15]。

3.3 不同運動障礙亞型PD的臨床異質性 許多臨床研究發現，IPD患者在發病后可能僅出現肢體強直的癥狀，而不出現震顫的臨床表現，他們從而推測IPD患者的肢體震顫與強直可能是兩種互不依賴的臨床表現[16]。隨著人們對于IPD臨床異質性的關注，對于靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及姿勢反射障礙四主征之間的相關性研究也在進一步加大。部分學者認為IPD患者的震顫嚴重性與肢體強直、運動遲緩、MMSE評分及改良Hochn-Yahr病情分級之間無相關性，而患者肢體強直的進展程度與其運動遲緩的進展程度具有密切的正相關，但未發現震顫進展的規律性[17]，從而推斷出震顫是獨立于IPD其他癥狀的一種比較特殊的生理、病理過程。而部分學者認為以震顫為首發癥狀患者的步態障礙是一種良性病程，預后效果較好[18]。本組研究得出：震顫多為震顫為主型PD的首發癥狀，而強直、運動遲緩及步態障礙多為PIGD為主型PD的首發癥狀；震顫為主型PD與PIGD為主型PD在發病年齡、病程、性別構成、起病側等方面相比無明顯統計學差異。PIGD為主型PD較震顫為主型PD的MMSE評分低，說明PIGD為主型PD患者與廣泛的認知障礙有關，而震顫為主型PD患者與認知障礙無關。PIGD為主型PD較震顫為主型PD改良Hoehn-Yahr病情分級重，說明PIGD為主型PD的病情進展較快，預后較差。與文獻報道一致[19，20]。

3.4 不同運動障礙亞型PD的診斷與腦鐵沉積的異常增加、病理性沉積的部位 IPD的診斷主要依據臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的治療敏感確診，誤診難以避免。據Snyder等[21]對近期兩組臨床-病理系列研究結果發現，經神經專科醫師根據臨床癥狀、體征及對左旋多巴治療敏感確診的IPD病例，尸解的診斷正確率最終卻僅有85%。現在國內外要對PD的亞型做出準確的診斷、治療更是難以達到，尚需尋找更敏感的特異性指標。

目前大量尸檢、動物實驗和病理生理研究均證實腦鐵在深部灰質核團的異常沉積、增加與PD具有密切的相關性，尤以黑質致密帶的腦鐵含量更為明顯。推斷與黑質鐵增加誘導自由基產生、介導氧化應激損傷致黑質多巴胺能神經元凋亡有關[22]。其中PIGD為主型PD中腦黑質神經元的丟失比震顫為主型PD患者明顯，而丘腦、下丘腦、腦橋及前運動皮質代謝在震顫為主型PD明顯，黑質致密帶神經元丟失的數量與癡呆發生率、程度相關性密切。由于迷走神經背核、Meynert核、藍斑、下丘腦后外側及邊緣葉等黑質外結構的損傷，以及腎上腺、多巴胺及膽堿能等系統的神經遞質累及，導致了PD臨床的異質性特點[23，24]。本組的研究顯示：PIGD為主型PD較正常對照組在紅核、黑質網狀帶、黑質致密帶、蒼白球有較為明顯的異常腦鐵沉積，較震顫為主型PD在紅核、黑質致密部有異常的腦鐵沉積，較混合型PD在紅核、黑質網狀部、黑質致密部、殼核、蒼白球及丘腦有異常腦鐵沉積；而震顫為主型PD較混合型PD在黑質網狀部、殼核有異常腦鐵沉積；而在雙側額葉白質區、尾狀核頭的病理、生化改變可能類似。推測不同運動障礙類型的PD存在不同的病理、生化改變，為PD的個體化治療奠定了一定的基礎，尤其為不同運動障礙亞型PD的外科手術靶點選擇提供依據。

目前采用ESWAN的R2*值檢測PD腦鐵含量的有關報道較少，而且未對不同運動障礙亞型PD進一步研究。本組病例未對不同運動障礙亞型PD的左右兩側、病情輕重及病程長短進一步細化分析，因此尚需擴大樣本進行進一步細化研究。

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TheR2*valuequantitativestudyondifferentmovementdisordersubtypesofIdiopathicParkinson’sdisease

WANGBo，RUIMaoping，CHENYuhui，etal.

(TheFirstPeople’sHospitalofYunnanProvince，MedicalFacultyofKunmingUniversityofScienceandTechnology，Kunming，650032，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of R2*value on different subtypes of IPD according to motor symptoms.Methods122 patients with IPD were divided into tremor-dominant PD(n=61)，mixed subtype PD(n=33)，postural instability and gait disorder(PIGD)-dominant PD(n=28). All patients and control subjects were performed ESWAN sequence. R2*value was measured and stasistically analyzed.ResultsThe amended Hoehn-Yahr stage of PIGD-dominant PD was significantly higher than that of the tremor-dominant PD (P<0.01)，while the score of Mini-Mental State Examination(MMSE) was significantly lower in the former(P<0.05). No statistical difference was found in age，gender，course of disease and onset side between different subtypes of PD (P>0.05). In control subjects，the R2*value of globus pallidus(GP) was the highest，followed by substantia nigra pars reticulate(SNr) and red nucleus(RN). The lowest R2*value was seen in frontal white matter(FWM). R2*value decreased significantly in substantia nigra pars compacta(SNc)，SNr，RN and GP of PIGD-dominant PD compared with control subjects (P<0.05)，and decreased in RN and SNc of PIGD-dominant PD compared with tremor-dominant PD(P<0.05)，and decreased in RN，SNr，SNc，putamen(PUT)，GP and thalamus(THA) of PIGD-dominant PD compared with mixed subtype PD(P<0.05). R2*value decreased in SNr and PUT of tremor-dominant PD compared with mixed subtype PD (P<0.05).ConclusionThere is significant difference in clinic symptom between tremor-dominant PD and PIGD-dominant PD. The sites of pathologic brain iron deposition were heterogeneity in different movement disorder subtypes of PD. The R2*value may help diagnose IPD and distinguish different movement disorder subtypes of IPD.

Parkinson’s disease； Movement disorder subtypes； Heterogeneity； Brain iron deposition

1003-2754(2017)11-0997-06

2017-07-10；

2017-10-15

云南省應用基礎研究(昆醫聯合專項)項目[2017FE468(-128)]；云南省科技計劃項目-王隴德院士工作站(2013IC041)，云南省衛生內設研究機構項目(2014NS268，2016NS220)

(云南省第一人民醫院，昆明理工大學附屬醫院，云南 昆明 650032)

龔霞蓉，E-mail：29902142@qq.com

R742.5

A

1：右側額葉白質區(白色箭頭)ROI；2：由內向外為右側紅核(紅色箭頭)、黑質致密帶(黑色箭頭)、黑質網狀帶(白色箭頭)的ROI；3：由后向前為右側丘腦(紅色箭頭)、蒼白球(紫色箭頭)、殼核(黑色箭頭)、尾狀核頭(白色箭頭)的ROI