基于聚類分析黃文東后人龔雨萍主任治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎的用藥規律研究※

李超男 龔雨萍

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病科，上海 200032)

基于聚類分析黃文東后人龔雨萍主任治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎的用藥規律研究※

李超男 龔雨萍△

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病科，上海 200032)

目的探討和總結黃文東后人龔雨萍主任治療慢性非特異性潰瘍性結腸炎(CUC)的學術思想和臨床用藥規律。方法收集龔主任治療CUC醫案299例，對所選醫案中符合納入標準的藥物運用Excel表進行收錄，然后用SPSS 22.0統計軟件進行聚類分析。結果①共有299例醫案納入研究，共計就診457次；共得藥物224味，出現的總頻次為7 420，常用中藥有白術、茯苓、馬齒莧、生地榆等36味。②聚類分析發現益氣健脾、健脾溫腎、健脾利濕、活血化瘀、涼血止痢藥為龔主任治療CUC的常用配伍藥類。③四君子湯、參苓白術散、香砂六君子湯、白頭翁湯等為龔主任治療CUC的基本方藥。結論龔主任治療CUC體現出以脾胃為根本，注重辨證論治、寒熱并用、標本兼顧的學術思想，聚類分析結果客觀反映了龔主任臨床用藥規律。

結腸炎，潰瘍性；治療；慢性?。痪垲惙治?；龔雨萍

黃文東(1902—1981)，字蔚春，江蘇省吳江人，海派中醫丁氏內科第一代傳承人，從事中醫臨床及教學工作60余年，醫技精湛，為上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病科創始人。黃老精讀《內經》《傷寒論》《金匱要略》《脾胃論》，認為“脾胃為后天之本”“內傷脾胃，百病由生”。吾師龔雨萍主任為丁氏內科黃文東流派第三代傳人，深得黃老得意門生馬貴同教授、胡建華教授之真傳，加之平素好學鉆研，從事中醫臨床30余年，診療經驗豐富，尤其擅長慢性非特異性潰瘍性結腸炎(chronic nonspecific ulcerative colitis，CUC)的治療。為總結龔主任治療CUC的用藥規律，從中探尋其學術脈絡，從而更好地傳承黃老治療CUC的經驗，筆者收集龔主任門診病例400余份進行統計學研究，以期探索出其治療CUC的用藥特點和組方規律，為黃老治療CUC的經驗傳承、臨床用藥篩選、合理組方提供較為客觀的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2007-01—2015-12上海中醫藥大學附屬龍華醫院龔主任特需門診和專家門診，共收集醫案299例，共計457次就診。其中男161例，女138例；年齡18～78歲，平均(34.17±10.80)歲；病程均>3個月。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》[1]中CUC的診斷及分型標準。

1.2.2 納入標準 ①符合診斷標準且無其他并發癥者；②服用中藥湯劑治療者；③治療結果判斷為有效、顯效或臨床癥狀消失者；④發病誘因、既往病史、臨床表現、檢查及中醫理法方藥等臨床資料齊全者。

1.2.3 排除標準 ①合并腸穿孔、腸梗阻、結直腸癌、中毒性巨結腸等相關性疾病；②合并心、腦、腎、造血系統、免疫系統等嚴重疾病，需要藥物治療者；③精神疾患者；④妊娠和哺乳期婦女；⑤過敏體質者；⑥惡性腫瘤患者；⑦不符合上述納入標準者。

1.3 數據處理

1.3.1 數據規范化 ①處方中的中藥名稱、功能分類及方劑功用分類均參照《中藥學》[2]、《方劑學》[3]。②將處方中出現的別名統一為常用名，如熟米仁為炒薏苡仁，生米仁、米仁為薏苡仁，粉葛根為葛根，冠郁金為郁金等。③飲片炮制前后無差異的統一用生品，有較大差異的則生熟分開，如生甘草、炙甘草，生薏苡仁、炒薏苡仁等。④處方中以藥對形式出現的均分開錄入，如赤芍、白芍，焦山楂、焦神曲，白術、蒼術等。

1.3.2 數據量化 將數據庫中的中藥字母采用二值量化處理，將每一味藥物作為1個統計變量，藥物按有=1、無=0賦值。

1.3.3 數據錄入 采用Excel 2010，數據由2人2機分別錄入，最后經審核校對與原始病例一致。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 for windows統計軟件進行數據統計分析與處理。首先對治療炎癥性腸病方劑的組成藥物作頻率統計，將使用頻率在40以上的單味藥物作為常用優選藥列出，繼而將篩選出的高頻藥物進行系統聚類，系統聚類的方法選用樣本聚類，以歐氏距離平方作為度量方法，類間平均連接法作為聚類方法。采用聚類過程表和樹狀圖顯示數據結果，并顯示所有聚類。通過聚類分析法，可以把數據中一些相似程度較大的數據歸為一類，把一些相互疏遠的歸為不同的類，從而找出龔主任治療CUC的用藥規律。

2 結 果

2.1 病案一般資料 見表1。

表1 病案一般資料

2.2 常用中藥的頻數分析 本次研究納入病例299例，457診次，共457張處方，應用中藥224味，共計7 420頻次。其中使用中藥次數較多者為白術、茯苓、馬齒莧、生地榆、白芍、陳皮、木香、黨參、甘草等，次數較少者有巴戟天、白芷、百合、南沙參、枇杷葉、玫瑰花、益母草等45味中藥，頻次為1，頻率為0.22%。使用頻次在40以上的中藥有36種，頻次統計結果見表2。

由表2可見，排名前9的高頻藥物有：白術、茯苓、馬齒莧、生地榆、陳皮、白芍、木香、黨參、生甘草，出現頻次均高于300次，使用頻率達66.52%以上，明顯高于其他藥物。由此可見，以上9種藥物是龔主任治療CUC的主要藥物。

表2 使用頻次在40以上的中藥使用頻次及類別功效

2.3 常用中藥的聚類分析 聚類分析是對一群尚不明確關系的樣品根據其相似程度加以分類的分析方法[4]，又稱集群分析。根據上述頻數分析結果，選出使用頻次在40以上的中藥共36味進行聚類分析，聚類過程見表3，聚類分析見圖1。

由于聚類樹狀圖可直觀顯示聚類過程中每一步合并及被合并的2項之間的距離及觀測量或變量加入到一類的類水平，因此可通過聚類過程仔細查看相似的觀測量，由于接近的兩類先聚為一類，因此系統聚類分析可用來分析中醫辨證論治思想指導下的中藥應用匯規律，本研究采用系統聚類統計方法對龔主任治療CUC的用藥規律加以考察。

由表3、圖1可見，當類間距離為15時，可將上述中藥分成4大類，其中焦神曲、焦山楂、芡實、益智仁、半夏、砂仁、生薏苡仁、蒼術、雞冠花、桃膠、蓮子、補骨脂、炙甘草、炮姜、側柏葉、白扁豆、白及、秦皮、黃連、茜草、大腹皮、防風、枳殼可歸為第1類；黃芪、三七可歸為第2類；炒薏苡仁、山藥可歸為第3類；白術、茯苓、馬齒莧、生地榆、白芍、陳皮、木香、黨參、甘草可歸為第4類。從聚類后藥物類別的功效看，第1類藥以補氣藥、理氣藥、收澀藥、補陽藥、活血化瘀止血藥、清熱燥濕藥、解表藥、消食藥為主，第2類藥以補氣止血藥為主，第3類藥以健脾止瀉藥為主，第4類藥以補氣藥、利水滲濕藥、理氣藥、涼血止血藥為主。

表3 使用頻次在40以上的中藥聚類過程

圖1 使用頻次在40以上的中藥聚類分析

2.3.1 聚二類結果比較 見表4。

表4 聚二類結果比較

2.3.2 聚三類結果比較 見表5。

表5 聚三類結果比較

2.3.3 聚四類結果比較 見表6。

表6 聚四類結果比較

由表4、5、6可見，雖然聚四類時各藥物基本達到穩定，但是由于Ⅱ、Ⅲ類藥物數目較少，且根據龔主任治療CUC臨床辨證遣方特點，認為聚二類結果較為合理。

3 討 論

CUC是發生在結、直腸的黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性疾病，以黏液膿血便、腹瀉、腹痛、里急后重等為主要臨床表現，可伴有發熱、消瘦、貧血、低蛋白血癥、電解質紊亂等全身臨床癥狀。因其復發率高、治愈難度大、易癌變等特點已被世界衛生組織列為現代難治性疾病之一[5]。我國CUC的發病率為11.6/10萬，有上升趨勢[6]。CUC的病因目前尚不明確，多數認為與基因易感性、環境因素、應激和心理因素相關，其中環境因素起重要作用。研究發現腸道細菌感染是CUC發病的誘因，引起的腸道炎癥在某些易感宿主中形成慢性遷延病灶。再加上腸道菌群與腸道黏膜在疾病中的相互關系，因此用抗生素能夠誘導CUC緩解，維持病情，同時腸道菌群調節藥物也能促進病情恢復。目前治療CUC的西藥主要有氨基水楊酸、硫嘌呤類藥物、糖皮質激素、英夫利昔和阿達木[7]。氨基水楊酸是治療輕度CUC的主要藥物；硫嘌呤類藥物則適用于激素無效或依賴患者；糖皮質激素對CUC有誘導緩解作用，但不能用于維持緩解治療；英夫利昔和阿達木適用于激素及免疫制劑治療無效或激素依賴不能耐受以上藥物。白細胞過濾分離作為治療CUC的新療法，對激素抵抗、激素依賴的重度CUC患者均有較好療效。盡管如此，不少CUC患者仍飽受藥物的耐藥性、療效不穩定、價格昂貴、治療周期長、病情反復等困擾，嚴重影響其工作、生活質量?，F代研究表明中藥治療對于緩解輕中度CUC臨床癥狀、提高患者生活質量、改善患者精神狀態具有重要意義。

CUC中醫并無相對應的病名，認識最早出現在《內經》中，《素問·太陰陽明論》“食飲不節起居不時者，陰受之……入五臟則滿閉塞，下為飧泄，久為腸澼”，《素問·至真要大論》“少陰之勝……嘔逆，躁煩，腹滿痛，溏泄，傳為赤沃”。后在《難經》中將CUC稱為“大瘕泄”，張仲景在《傷寒論》中將其稱為“下利”，孫思邈在《千金要方·脾臟下》中將其稱為“滯下”，嚴用和在《濟生方·痢疾論治》中將其稱為“痢疾”，并被后世醫家認可，一直沿用至今。根據CUC臨床癥狀將其歸于中醫學痢疾、泄瀉、腸澼等范疇[8]，病程達6個月以上的復發型CUC為“休息痢”，持續型CUC為“久痢”“久瀉”。雖然歷代醫家對本病的病因病機有獨特見解，但一般認為本病因外感疫毒、濕熱、寒濕之邪，內傷于情志、飲食、勞倦、脾胃虛弱，導致腸道毒壅，氣血瘀滯于腸絡，再加上脾胃氣虛推動無力使肉敗血腐，故而出現膿血便。兩者常相互影響，相因致病。

龔主任認為CUC屬于痢疾，病位在腸，涉及脾胃、肝、腎。初期多由飲食不節、起居不時致脾氣虛損，運化失司，濕濁內生，下趨大腸，發為瀉痢；或濕熱內蘊，氣血瘀阻腸絡，肉腐血敗發為潰瘍腸癰，下痢赤白，氣機壅滯，腑氣不通，故見腹痛、里急后重[9]。此期多為實證，即濕熱、瘀血、毒邪為實，治宜清熱除濕，活血止血。久病不愈，脾胃虛甚，土虛木乘，脾氣更傷，瀉痢加重，《醫述·雜證匯參》“肝邪之見，本由脾腎之虛，使脾胃不虛，則肝木雖強，必無乘脾之患”，此時治宜健脾止瀉配以疏肝。久瀉久痢不愈，傷及腎臟，脾腎兩虛，清陽不升，腸道失固，瀉下不止，此時治宜健脾溫腎。如《醫宗必讀》“是知在脾者病淺，在腎者病深，腎為胃關，開竅于二陰，未有久痢而腎不損者，故治痢不知補腎，非其治也”。此期多屬因實致虛，本虛標實，脾胃虛弱為本，濕濁內蘊、瘀血阻滯為標，終致虛實夾雜。龔主任認為在CUC的發病和發展過程中脾虛、濕熱、血瘀貫穿始終[10]，三者在疾病的不同階段輕重不同，因此對于CUC的治療宜首辨緩急，次辨虛實，再辨寒熱，方能對癥用藥。正如《丹溪心法·痢病》“凡治痢疾，最當察虛實，辨寒熱，此瀉痢中最大關系”，根據CUC的疾病特點，從而確定以補益脾胃、清熱利濕、活血化瘀為治療大法。

本研究采用頻數與聚類分析對龔主任治療CUC的方藥進行系統而深入的數據挖掘，頻數分析結果顯示了龔主任治療CUC的常用藥物，聚類分析則揭示了龔主任治療CUC的總體傾向及配伍規律。

從聚類所得的兩類藥物來看，均有健脾利濕、活血化瘀、涼血止血之品，正好體現了龔主任對CUC病因病機的認識。聚類分析得出的第1類藥，有黃連、秦皮，白及、茜草、三七、桃膠，焦山楂、焦神曲、芡實、益智仁、補骨脂、蓮子、炮姜，雞冠花、側柏葉、大腹皮、枳殼、防風、黃芪、砂仁、薏苡仁、白扁豆、蒼術、半夏，炙甘草。前2味藥為白頭翁湯的組成，白頭翁湯[11]首見于張仲景《傷寒論·厥陰》“熱利下重者，白頭翁湯主之”“下利欲飲水者，以有熱故也，白頭翁湯主之”，方中白頭翁性味苦寒，入胃、大腸經，清熱解毒，涼血止痢，為治熱毒血痢之良藥；黃連苦寒，入腸胃以清熱燥濕止痢，善清中焦濕熱；黃柏善走下焦，清熱燥濕；秦皮性苦寒而收澀，可清肝火，止熱痢。此四藥合用，大苦大寒，使濕熱得除，血痢得止。但龔主任認為“腑陽有熱，臟陰有寒”，CUC患者脾胃本虛，雖血痢不止，但不宜用大苦大寒之品，應寒熱兼顧，溫清同用，避免用藥過于偏頗，故取白頭翁湯中黃連、秦皮，用其苦能燥濕、寒能勝熱之意，治療有口渴、發熱、舌紅苔黃膩、脈沉弦數或滑的濕熱型CUC患者。若患者里急后重感明顯者，則配大腹皮、枳殼以行氣導滯，達痢止而后重自除之功。濕熱蘊結于大腸，氣血凝滯，腸絡瘀阻，血敗肉腐，內潰成瘍，故見黏液膿血，用三七、白及、茜草、桃膠等活血化瘀、祛腐生肌之品，使腸道黏膜修復，促進潰瘍愈合。便血日久，則脾胃虛弱，陰血虧耗，故用雞冠花、側柏葉等兼具收斂止痢、止血之品。龔主任認為，病久不愈者易脾虛損及腎陽，陽氣不足，無以化津，寒濕內生，此時患者雖無明顯膿血便，但大便次數有不同程度的增多，甚則日行10余次，治宜健脾溫腎，常用焦山楂、焦神曲健脾益胃，芡實、益智仁、補骨脂、蓮子等溫腎收斂止瀉。風能勝濕，對于久瀉者龔主任妙用防風升清止瀉，散化濕邪而瀉止[12]，再配以砂仁、蒼術健脾燥濕。若畏寒明顯則配以溫中兼具收斂之性的炮姜，每獲良效。

聚類分析得出的第2類藥由炒薏苡仁、山藥、白術、茯苓、黨參、甘草、陳皮、木香、白芍、馬齒莧、生地榆組成，黨參、白術、茯苓、甘草可以認為是四君子湯的組成，前9味藥為參苓白術散和香砂六君子湯的組成，結合其用藥頻次，可認為此方是龔主任治療CUC的核心方。四君子湯[13]為治療脾胃虛弱的代表方劑之一，首見于《太平惠民和劑局方》卷三，由人參、白術、茯苓、甘草4味藥組成，因其治療范圍廣，故有“補氣不離四君”之說。龔主任認為脾胃虛弱貫穿CUC疾病發生發展的始終，脾失健運，胃失受納，氣血生化無源，濕濁內生，大便溏薄，病不得愈，故常以四君子湯為根本，補益脾胃。參苓白術散[14]出自《太平惠民和劑局方》，由人參(去蘆)、白術、茯苓、白扁豆、山藥、薏苡仁、蓮子(去皮)、桔梗、砂仁、甘草(炒)10味藥物組成，《醫方集解》指出“此足太陰、陽明藥也。治脾胃者，補其虛、除其濕、行其滯、調其氣而已”。人參、白術、茯苓、甘草、山藥、薏苡仁、白扁豆、蓮子，皆補脾之藥，然茯苓、山藥、薏苡仁理脾而兼能滲濕；砂仁、陳皮調氣行滯，然合人參、白術、茯苓、甘草，暖胃而又能補中；桔?？喔嗜敕危茌d諸藥上浮，又能通天氣于地道，使氣得升降而益和，且以保肺，防燥藥之上僭也。全方有升有降，順應脾胃為氣機升降之樞紐的生理特點，共奏補脾胃、益肺氣之功。香砂六君子湯[15]出自《古今名方論》，由人參、白術、茯苓、陳皮、半夏、炙甘草、木香、砂仁、生姜9味藥組成，乃六君子湯加木香、砂仁而成，有益氣化痰、行氣溫中之效。方中人參益氣健脾為主藥，配白術、茯苓健脾燥濕，陳皮、木香行氣止痛，半夏燥濕化痰，砂仁健脾化濕，炙甘草益氣。龔主任根據多年臨床經驗，認為至我科門診就診的患者大多為CUC輕中度、緩解期、慢性持續型或發作期、慢性復發型，屬中醫學久瀉、久痢、休息痢范疇，故常用參苓白術散、香砂六君子湯治療脾虛濕盛型CUC患者，再配以馬齒莧、生地榆等涼血止血之品，標本兼顧。

通過對龔主任治療CUC用藥的聚類分析，發現益氣健脾、健脾溫腎、健脾利濕、活血化瘀、涼血止痢藥為龔主任治療CUC的常用配伍藥類；四君子湯、參苓白術散、香砂六君子湯、白頭翁湯為治療CUC的基本方，恰好傳承了黃老對CUC的認識及診療經驗。研究結果體現了黃文東及其后人治療CUC時以脾胃為根本，注重辨證論治、寒熱并用、標本兼顧的學術思想，一定程度上揭示了其遣方用藥規律，從而為傳承黃老治療脾胃疾病提供臨床依據。

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StudythemedicationrulesofDirectorGongYupingonchronicnonspecificulcerativecolitisbasedonclusteranalysis

LIChaonan,GONGYuping.

DepartmentofSpleenandStomachDiseases,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicineShanghai200032

ObjectiveTo discuss and summarize the academic thinking and clinical medication rules of the posterity of Hang Wendong--Director Gong Yuping on chronic nonspecific ulcerative colitis (CUC).Methods299 typical cases of CUC treated by Director Gong were collected, which meeting the inclusion criteria were recorded by using Excel table, and by using SPSS 22.0 statistical software for cluster analysis.Results①A total of 299 medical cases were included in the study, a total of 457 visits, involved 224 herbs, and total appearance frequency was 7 420. And 36 kinds of herbs were commonly used, such as atractylodes, poria cocos, purslane, Rradix rehmanniae elm, and so on. ②Cluster analysis found that the herbs were mainly used by Director Gong on CUC were tonifying Qi and spleen, strengthen spleen and warm kidney, invigorating spleen to remove dampness, promoting blood circulation to remove blood stasis and cooling blood to stop diarrhea. ③The basic decoction of Director Gong on CUC were Sijunzi decoction, Shenling-baizhu powder, Xiangsha-liujunzi decoction and Baitouweng decoction.ConclusionTaking the spleen and stomach as the foundation, emphasizing syndrome differentiation and treatment,cold combined with heat and simultaneous treatment method of superficiality and origin. The results of cluster analysis objectively reflect the medication rules of Director Gong on CUC.

Colitis; Ulcerative; Treatment; Chronic disease; Cluster analysis;Gong Yuping

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.12.007

R574.620.5；R282.71

A

1002-2619(2017)12-1791-06

※ 項目來源：上海市中醫藥事業發展三年行動計劃項目(編號：ZYSNXD-CC-HPGC-JD-003)

△ 通訊作者：上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病科，上海 200032

李超男(1989—)，女，住院醫師，碩士。研究方向：中醫藥治療脾胃疾病。

2017-08-22)

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