刺激參數優化對帕金森病雙側STN-DBS術后電刺激誘發的暫時性非運動精神癥狀的改善效果

吳 曦， 王家莉， 仇一青， 陳劍春， 胡小吾

海軍軍醫大學附屬長海醫院神經外科, 上海 200433

刺激參數優化對帕金森病雙側STN-DBS術后電刺激誘發的暫時性非運動精神癥狀的改善效果

吳 曦△， 王家莉△， 仇一青， 陳劍春， 胡小吾*

海軍軍醫大學附屬長海醫院神經外科, 上海 200433

目的探討帕金森病雙側丘腦底核腦深部電刺激(STN-DBS)術后，在出現電刺激誘發的暫時性非運動精神癥狀(stimulation-induced transient nonmotor psychiatric symptoms，SITNPS)時，是否可通過流程圖來確定誘發癥狀的觸點，以及電刺激參數優化在去除精神癥狀的同時維持運動癥狀改善的最佳效果。方法回顧性分析了2015年1月1日至12月31日在長海醫院神經調控門診進行程控的帕金森病STN-DBS患者的程控資料。分析使用流程圖確定SITNPS觸點及程控調整方案的效果，并采用非盲法的統一帕金森病評估量表Ⅲ(unified Parkinson’s disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)評估患者運動功能的改變。結果共有1 287人次程控。11例患者出現了20次SITNPS，包括4次哭泣(2例)、4次莫名的欣快感或傻笑(2例)、2次空間定位感覺異常(1例)、2次幻覺(1例)及8次輕躁狂發作(5例)。通過優化程控參數，10例患者精神癥狀消失，且運動改善維持或好于發生SITNPS時；1例患者在多次程控后由于運動癥狀和非運動癥狀交替出現，在最后設定的刺激參數下，UPDRS-Ⅲ評分較前下降了2分。11例患者的UPDRS-Ⅲ評分在程控前后(Med off/IPG on)差異無統計學意義[(26.45±10.59)分vs(26.45±10.17)分，P=1.000]。結論本課題組設計的流程圖有助于確定SITNPS誘發觸點；程控參數優化可使患者SITNPS消失，且不影響運動功能的改善效果。

帕金森病；丘腦底核；腦深部電刺激；短暫性非運動精神癥狀

丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)腦深部電刺激(deep brain stimulation， DBS)療法可持續改善原發性帕金森病患者震顫、僵直、運動遲緩等癥狀以及藥物引起的運動并發癥[1-3]。由于丘腦底核及周邊結構內含有與邊緣系統相聯系的神經傳導束[4]，因此在刺激STN使運動癥狀改善的同時，可能造成患者非運動癥狀的改變，甚至出現電刺激誘發的暫時性非運動精神癥狀(stimulation-induced transient nonmotor psychiatric symptoms，SITNPS)，如抑郁[5]、焦慮[6]、淡漠[7]、激烈的攻擊性行為[8]、躁狂[9]、莫名的大笑[10]、沖動控制障礙[11]等。由于非運動癥狀比運動癥狀更影響患者的生活質量[12]，近年來程控(DBS刺激參數程序設置以控制患者癥狀，簡稱程控)醫師越來越關注帕金森病的非運動癥狀，包括SITNPS。海軍軍醫大學附屬長海醫院帕金森病治療中心自2014年12月制定并啟用了針對帕金森病患者SITNPS的流程圖式的程控方案。本研究主要探討該方案是否可以用于進行SITNPS后的可疑觸點定位，以及能否通過程控參數優化，在避免患者出現明顯暫時性非運動精神障礙的同時，仍然維持原有的最佳運動癥狀的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月1日至12月31日在海軍軍醫大學附屬長海醫院神經調控門診進行程控的原發性帕金森病植入雙側STN-DBS患者的程控記錄，包括新植入DBS開機后進行滴定程控的患者和達到最佳刺激參數后因各種原因來門診程控的患者。原發性帕金森病的診斷標準采用1997年版英國腦庫標準。本研究在獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 運動功能評估方法 采用非盲法的統一帕金森病評估量表(unified Parkinson disease rating scale，UPDRS)，評估并記錄患者術前、發生SITNPS前最后1次調控后、重新程控至SITNPS消失后的運動功能。評估醫師均有國際帕金森病及其他運動障礙疾病協會的UPDRS評分表培訓證書。

1.3 認知和精神病學評估方法 患者術前和術后3、6、12個月時，常規使用UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)和漢密爾頓抑郁評估量表-17項(Hamilton depression scale 17, HAMD-17)進行認知和抑郁狀態的評估。SITNPS的診斷：通過患者家屬對患者行為的描述和患者對自身情緒感覺的描述，由神經內科醫師用Young躁狂量表(Young mania rating scale, YMRS)[13]評估。新植入DBS開機的患者僅進行術前評估。

1.4 SITNPS的評估和電刺激參數記錄 分析程控記錄本中患者的程控主訴、家屬對患者精神癥狀的描述和程控過程中患者的異常精神癥狀。記錄SITNPS發生時電刺激激活觸點、刺激方式、電壓/電流、脈寬、頻率。記錄程控過程中刺激參數的改變及最終調整后的刺激參數。確定造成SITNPS觸點的方法和程控方案按照既往制定的流程圖完成(圖1、圖2)。程控后隨訪3個月，無相似的精神、心理癥狀復發，確定SITNPS消失。

圖1 確定引起SITNPS的流程圖

圖2 程控消除SITNPS流程圖

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0(IBM, US)軟件進行統計分析。刺激參數設置前后UPDRS-Ⅲ的比較采用配對t檢驗。檢驗水準(α，雙側)為0.05。

2 結 果

2.1 患者基線資料 共145例原發性帕金森病患者進行雙側STN-DBS術并首次開機，進行最佳程控參數的調整；另有1 142人次進行了刺激參數調整，包括166例雙側STN-DBS植入超過1年的患者和231例開機后未滿1年的患者。其中，11例患者發生了SITNPS。11例患者中，男性5例，女性6例；手術時年齡52～74歲，平均年齡為(63.45 ± 8.27)歲；病程7～17年，平均(11.91 ± 3.33)年。11例患者認知功能正常或輕微減退，6例服用抗抑郁藥物治療，術后抗抑郁藥物沒有減量和調整。11例患者術前左旋多巴等效劑量為(942.5±232.7) mg，術后減為(284.5±187.8) mg。11例患者基線資料詳見表1，出現SITNPS時的情況見表2，出現SITNPS前最后1次刺激參數見表3。

表1 患者的基線資料

MMSE：簡易智能精神狀態檢查量表；HAMD：漢密爾頓抑郁評估量表；LEDD: 左旋多巴等效劑量;UPDRS:非盲法的統一帕金森病評估量表.*抗抑郁治療前(治療后)

表2 患者出現SITNPS時的臨床表現

YMRS：Young躁狂量表

表3 SITNPS出現前最后1次刺激參數

IPG：脈沖發生器

2.2 SITNPS發作時的表現 11例患者出現20次SITNPS發作，包括4次哭泣(2例)、4次莫名的欣快感或傻笑(2例)、2次空間定位感覺異常(1例)、2次幻覺(1例)、8次輕躁狂發作(5例)。其中，5例患者SITNPS發生在首次開機進行最佳程控參數滴定過程中，2例患者發生在首次開機后2 d內，4例DBS植入超過1年的患者中有3例于程控過程中出現SITNPS。

2.3 程控對SITNPS及運動癥狀的影響

2.3.1 11例患者的程控參數調整 通過調節程控參數(表4)，10例維持了原來的運動能力且精神癥狀消失。程控調整方案：降低電壓、升高脈寬2例(患者1、11)，維持電壓不變、使用正負雙點(Bipolar)刺激2例(患者2、7)，降低電壓、降低頻率、升高脈寬1例(患者9)，降低電壓、降低頻率、交叉電脈沖(Interleaving)3例(患者3、4、10)，更換背側激活觸點2例(患者5、8)。11例患者出現SITNPS時UPDRS-Ⅲ評分(Med off/IPG on)與程控后評分(Med off/IPG on)差異無統計學意義[(26.45±10.59)分vs(26.45±10.17)分，P=1.000)；表5]。

2.3.2 患者的6的程控過程 患者6在多次程控(表6)后，由于運動癥狀和非運動癥狀交叉出現，在最后調整的刺激參數下，UPDRS-Ⅲ評分較前下降了2分。患者6以“關期”的肩部疼痛為主訴來門診進行程控，在增加雙負刺激(Double polar)電壓后癥狀改善，肩膀僵硬緩解、疼痛減輕，但是出現了輕微的頭部“戴帽子樣”束縛感，在服藥(開期)時，出現了SITNPS。患者最終選擇了第8次的程控參數。通過流程圖，我們確定了誘發SITNPS的觸點，并通過程控使患者的運動功能保留，但是患者出現了其他新發的非運動癥狀。與患者充分溝通后，患者選擇在沒有新發非運動癥狀時適當改善肩部疼痛，但是犧牲了一部分手和手腕動作的靈活性。

表4 誘發SITNPS時的刺激參數和運動癥狀評分

*藥物關期/IPG開

表5 程控后消除SITNPS并維持最佳運動癥狀的刺激參數

3 討 論

STN-DBS應用于臨床后，SITNPS隨之出現[10,14]。其被認為是DBS治療帶來的不良反應，表現形式復雜多樣。DBS對患者帶來的精神心理影響，有時由電刺激直接導致，有時與患者對DBS預期療效滿足與否引發的情緒波動有關[15]，需要仔細鑒別。電刺激引起的輕微情緒波動更適合進行STN相關精神神經研究[16]，而缺乏臨床意義。因此，本研究中的SITNPS是家屬或患者認為需要調控干預的臨床癥狀明顯的精神、心理改變。

本研究發現，大多SITNPS患者在程控參數重新設置48 h內即表現出相關癥狀，部分患者發生于服抗帕金森病藥[5]后開期狀態下或服藥數小時之后。因此，每次程控后，患者都應在服藥開期狀態下充分評估其精神、心理狀態，然后再讓患者離開醫院，并提醒患者家屬警惕患者SITNPS的發生(有些SITNPS患者自己無法察覺)[17]。

表6 患者6的程控過程

*藥物關期/IPG開

本研究發現，SITNPS往往發生于程控醫師根據患者的主訴增加刺激點電壓或脈寬時。而此時患者的運動癥狀改善，或較術前更好，如何在維持運動改善狀態同時避免SITNPS的發生，既往文獻報道較少。本課題組在2014年根據既往文獻報道和本中心的經驗，制定了確定誘發SITNPS觸點的方案及程控流程，以期快速緩解患者SITNPS同時盡可能改善患者的運動癥狀。臨床研究[15,18]顯示，SITNPS與高電壓相關，說明引起邊緣系統神經網絡改變的結構被激活。多種減小或改變激活域范圍以避開上述神經網絡的程控方法也可以改善SITNPS，如降低電壓[18]、更換為bipolar模式[17]、更換背側激活觸點[9,19-20]。但是，上述程控參數的調整使激活域減小的同時[21]，也能增強對運動癥狀相關神經通路的刺激強度[22]。因此，本研究通過適當增加電壓來增強激活域內的刺激強度。高頻刺激可以使激活域內的不同神經細胞表現不同的應答[23]，激活域內的神經細胞對不同頻率的刺激也可能表現不同的應答，從而出現不同的臨床表現[24]。降低刺激頻率也可以降低激活域內的刺激強度，因此本研究嘗試降低刺激頻率以減輕SITNPS的發作。交叉電脈沖的使用要求刺激頻率降低到125 Hz及以下，還可以讓不同觸點有獨立的激活域，因此在降低刺激誘發不良反應的同時可提高刺激效果[25]。位于STN前內下部的觸點更容易引發SITNPS[16]，如果上述程控方案仍然無法消除SITNPS，同時不能最大程度改善運動癥狀時，改為更背側的觸點，以獲得更大的刺激參數調整范圍。

經過1年篩查，11位患者被確定存在需要調控干預的SITNPS，并使用流程圖成功定位了誘發SITNPS的觸點，經過刺激參數程控后，患者SITNPS癥狀消失。其中，8例患者的運動功能較發生SITNPS前沒有下降，甚至改善；2例患者SITNPS在第1次開機調試時出現，其運動癥狀改善率約70%。患者6因為調控過程中出現其他的非運動癥狀，因此沒能獲得與發生SITNPS時相同的運動改善[6]。因此，SITNPS并不限制患者的運動癥狀改善。

綜上所述， 通過本課題組設計的流程圖可以確定SITNPS誘發觸點，并可通過適當的程控使患者SITNPS消失的同時獲得最佳的運動癥狀改善。本研究的局限性在于患者數量較少、SITNPS的種類較少，且采用的流程圖主要針對Medtronic Activa PC和RC，應用于其他型號的IPG時需要進行調整。

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Improvement effect for stimulus parameter programming on stimulation-induced transient nonmotor psychiatric symptoms after bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation for Parkinson disease

WU Xi△, WANG Jia-li△, QIU Yi-qing, CHEN Jian-chun, HU Xiao-wu*

Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Navy Military Medical University, Shanghai 200433, China

Objective： Stimulation-induced transient non-motor psychiatric symptom (SITNPS) was one of the side effects following bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation (STN-DBS) in Parkinson disease (PD) patients. The electrode contact inducing these psychiatric symptoms and the protocol to eliminate SITNPS with maintaining the optimal motor function were designed in this study, and the effectiveness of these algorithms was analyzed.MethodsAll the PD patients who underwent programming sessions after STN-DBS implantations from January 1, 2015, to December 31, 2015, at the DBS programming clinic of Changhai Hospital were retrospectively analyzed. Only patients who were diagnosed with SITNPS were enrolled in this study. In these patients, the electrode contact inducing SITNPS was found and the programming protocol algorithms were used. The unified Parkinson disease rating scale part Ⅲ (UPDRS-Ⅲ) score was assessed with non-blinded method to analyze the motor functions before and after programming.ResultsThere were 1 287 patients-time enrolled in this study, and 11 patients were diagnosed with SITNPS of totally 20 times. Among these patients, 2 cases had 4 episodes of crying, 2 cases had 4 episodes of mirthful laughter, 1 case had 2 episodes of abnormal sense of spatial orientation, 1 case had 2 episodes of hallucination and 5 cases had 8 episodes of hypomania. After programming sessions, the mental symptoms in 10 patients were disappeared and the motor functions were maintained or better compared with SITNPS. In 1 patient, the motor and non-motor symptoms occurred alternately, at last, the UPDRS-Ⅲ score was decreased by 2 scores after stimulus parameter setting. There was no statistical difference of UPDRS-Ⅲ score before and after final stimulation parameter setting (without SITNPS) in 11 cases ([26.45±10.59]vs[26.45±10.17]，P=1.000).ConclusionsThe flow diagram in this study is helpful for determining electrode contact inducing SITNPS in PD patients, and the modified programming protocol employed in treatment of these symptoms is effective to make SITNPS disappear, without influencing the curative effect on motor function.

Parkinson disease; subthalamic nucleus; deep brain stimulation; transient nonmotor psychiatric symptoms

2016-12-19接受日期2017-09-12

國家重點研發計劃“數字診療裝備研發”試點專項課題(2016YFC0105900). Supported by “Digital Equipment of Diagnosis and Treatment” Special Program of National Key Research and Development Plan (2016YFC0105900).

吳 曦, 博士,講師、主治醫師. E-mail：wuxi_smmu@sina.com 王家莉, 技師. E-mail：1664108205@qq.com

△共同第一作者(Co-first authors)

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-31161787，E-mail：huxiaowu_smmu@sina.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20161169

R 742.5

A

[本文編輯] 姬靜芳