無(wú)菌連接技術(shù)在疫苗生產(chǎn)中的應(yīng)用

史磊 宋薇 王天予 宋文嬌 通訊作者：于中東（長(zhǎng)春祈健生物制品有限公司，吉林 長(zhǎng)春 130012）

無(wú)菌連接技術(shù)在制藥行業(yè)生產(chǎn)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，在疫苗生產(chǎn)企業(yè)中也出現(xiàn)了許多種類及連接方法，大多疫苗生產(chǎn)企業(yè)都采用無(wú)菌連接技術(shù)來(lái)滿足其工藝要求。無(wú)菌連接的關(guān)鍵在于，連接過(guò)程不受外界環(huán)境及因素的影響，杜絕污染與交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，使用簡(jiǎn)單、快捷的連接方法，確保在完全密閉的條件下完成可靠的連接。現(xiàn)在在制藥行業(yè)中，大多數(shù)企業(yè)都是采一次性無(wú)菌連接產(chǎn)品，一次性無(wú)菌連接產(chǎn)品它可以滿足無(wú)菌連接要求，但它是一次性產(chǎn)品，不可重復(fù)進(jìn)行CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）等操作，使得生產(chǎn)成本明顯提高。半成品合并的無(wú)菌連接技術(shù)是利用無(wú)菌管道焊接機(jī)將病毒收集液桶和半成品合并罐的管道一端進(jìn)行焊接，另一端使用干式接頭與半成品合并罐進(jìn)行連接，整個(gè)連接過(guò)程操作簡(jiǎn)單，過(guò)程中在完全密閉的條件下進(jìn)行，滿足了所有工藝要求。

圖解：病毒收集液由疫苗生產(chǎn)車間配制完成存放在PP桶內(nèi)，PP桶的出液口為熱塑性焊接管。合并人員將病毒收液桶的出液口與半成品合并罐的進(jìn)液口管道利用無(wú)菌管道焊接進(jìn)行無(wú)菌焊接，焊接完成后用蠕動(dòng)泵通過(guò)擠壓軟管將藥液，經(jīng)過(guò)干式接頭導(dǎo)入至合并罐中（合并罐在合并前一天進(jìn)行CIP、SIP、保壓等準(zhǔn)備工作，合并當(dāng)天提前降壓、降溫）。將藥液全部導(dǎo)入合并罐后（合并罐可根據(jù)液量的變化自動(dòng)變換攪拌頻率，也可在灌裝過(guò)程中保持藥液溫度達(dá)到工藝要求），通過(guò)干式接頭后方連接的軟管輸送至灌裝機(jī)并與分液器連接,無(wú)菌連接過(guò)程結(jié)束。

無(wú)菌連接過(guò)程中需要四個(gè)關(guān)鍵的部件：1.干式接頭2.無(wú)菌管道焊接機(jī)3.熱塑性焊接管4.蠕動(dòng)泵

1 干式接頭

標(biāo)準(zhǔn)干式接頭由美國(guó)迪聯(lián)公司（Dry Link）研發(fā)制造，公司的產(chǎn)品廣泛用于石油、化工、制藥、農(nóng)業(yè)、生物技術(shù)、食品行業(yè)等。半成合并中所使用的干式接頭是迪聯(lián)公司在要求具備清潔條件的工藝中，所研發(fā)制造的衛(wèi)生級(jí)清潔接頭（見(jiàn)圖1）。

1.1 干式接頭的技術(shù)性能

閥體的材質(zhì)為SS316不銹鋼，密封材料為PTFE。連接方式為卡箍式連接，閥體內(nèi)外壁都經(jīng)過(guò)拋光處理，內(nèi)壁拋光至20RA如同鏡面，光滑無(wú)死角。真空度測(cè)試在20”(711mm)汞柱處沒(méi)有泄漏。

圖1 美國(guó)迪聯(lián)衛(wèi)生級(jí)清潔接頭

1.2 干式接頭的操作

干式接頭在連接時(shí)操作比較簡(jiǎn)單。在安裝干式接頭需要將耦合器上下方的凹凸槽與適配器的對(duì)接，對(duì)接完成后將卡簧壓板向下壓緊完成安裝，打開(kāi)干式接頭需用手握住手柄，用大姆指按住保險(xiǎn)按鈕的同時(shí)順時(shí)針旋轉(zhuǎn)90°，打開(kāi)干式接頭。安裝干式接頭應(yīng)注意卡簧壓板必須壓緊到位，如果在卡簧壓板壓不到位的情況下旋轉(zhuǎn)手柄會(huì)對(duì)接頭造成干式接頭損壞；還有需要注意的是旋轉(zhuǎn)手柄時(shí)必須先按下保險(xiǎn)按鈕再旋轉(zhuǎn)手柄，如果不按保險(xiǎn)按鈕就旋轉(zhuǎn)手柄同樣會(huì)造成接頭損壞。拆解干式接頭時(shí)需要將干式接頭轉(zhuǎn)換為關(guān)閉狀態(tài)，先用手握住手柄，再用大姆指按住保險(xiǎn)按鈕的同時(shí)逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)90°，關(guān)閉干式接頭。然后將卡簧壓板向上抬起，耦合器與適配器完成分解。拆解干式接頭時(shí)需要注意，關(guān)閉接頭時(shí)必須要將手柄逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)90°，如果旋轉(zhuǎn)位置不到位，即使將卡簧壓板抬起也無(wú)法完成拆解動(dòng)作。

1.3 干式接頭的產(chǎn)品特點(diǎn)

u無(wú)漏設(shè)計(jì)，有效防止物料泄露，杜絕交叉污染；

u內(nèi)件少且配置簡(jiǎn)單，無(wú)死角，內(nèi)壁光滑，壓降小，確保了流量更大。

u易于操作，簡(jiǎn)單地旋轉(zhuǎn)手柄用于連接和開(kāi)啟關(guān)閉閥門。

2 無(wú)菌管道焊接機(jī)

由德國(guó)賽多利斯公司制造生產(chǎn)的（見(jiàn)圖2）。無(wú)菌管道焊接機(jī)全稱是全自動(dòng)無(wú)菌熔接裝置接管機(jī)，主要應(yīng)用于生物制品及醫(yī)藥行業(yè)中，它能夠?qū)⑾到y(tǒng)上的熱塑性軟管進(jìn)行相互連接，可以實(shí)現(xiàn)在非無(wú)菌環(huán)境中輕松完成無(wú)菌連接，操作簡(jiǎn)單，連接過(guò)程用時(shí)短。

2.1 無(wú)菌管道焊接機(jī)的技術(shù)參數(shù)

電源要求：100-240V│47-63Hz

尺寸：300×300×220mm

重量：10.5kg

型號(hào)：BWTC 666

刀片：鎳鉻合金，一次性使用

焊接周期：60-90秒(取決于熱塑性軟管的材質(zhì)和管徑大小)

2.2 無(wú)菌管道焊接機(jī)的操作

無(wú)菌管道焊接機(jī)的操作簡(jiǎn)便。特別需要注意的是將刀片白色標(biāo)記向下，插入規(guī)定位置。將保護(hù)罩蓋緊，按確認(rèn)按鈕，設(shè)備將自動(dòng)執(zhí)行焊接程序，全過(guò)程自動(dòng)完成。焊接過(guò)程結(jié)束后保護(hù)罩會(huì)自動(dòng)彈開(kāi)。

2.3 無(wú)菌管道焊接機(jī)的特點(diǎn)：

·可在非無(wú)菌環(huán)境條件下輕松完成無(wú)菌連接，連接后的管路內(nèi)部不暴露（無(wú)管路開(kāi)口產(chǎn)生），對(duì)環(huán)境、設(shè)備、操作人員無(wú)任何風(fēng)險(xiǎn)。

·刀片在焊接過(guò)程中經(jīng)420℃高溫滅菌，實(shí)現(xiàn)了無(wú)熱原、無(wú)菌連接，杜絕了污染和交叉污染的可能。

圖2 賽多利斯無(wú)菌管道焊接機(jī)

3 熱塑性焊接管

全稱為C-flex焊接管，由法國(guó)圣戈班/Saint-Gobain生產(chǎn)。C-flex焊接管是原始專利的熱塑性彈性體管，專門設(shè)計(jì)用于滿足制藥和生物制藥應(yīng)用的液體加工的關(guān)鍵要求，具有優(yōu)良的熱封和無(wú)菌焊接能力。

3.1 熱塑性焊接管的特點(diǎn)/優(yōu)勢(shì)

·密封和焊接，可以預(yù)處理或后期滅菌

·通過(guò)伽馬輻射和高壓滅菌

·流暢的內(nèi)孔，以獲得更好的液體流動(dòng)

4 蠕動(dòng)泵

蠕動(dòng)泵又稱軟管泵，它的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，操作方便，蠕動(dòng)泵的輸送方法對(duì)傳送介質(zhì)產(chǎn)生的干擾極小，所以它廣泛應(yīng)用于各個(gè)行業(yè)的生產(chǎn)過(guò)程中。

4.1 蠕動(dòng)泵的操作

將合并罐入口端的軟管放入到蠕動(dòng)泵泵頭內(nèi)，調(diào)整好壓板強(qiáng)度，然后將傳送方向開(kāi)關(guān)調(diào)整為逆時(shí)針?lè)较颍鋭?dòng)速度調(diào)整為60%-80%之間。準(zhǔn)備工作完成以后，檢查所有步驟都符合標(biāo)準(zhǔn)后，將蠕動(dòng)泵啟動(dòng)開(kāi)關(guān)打開(kāi)，將PP桶內(nèi)病毒收集液導(dǎo)入至合并罐中（下圖）。

1.病毒收集液（PP桶）2.熱塑性焊接管3.無(wú)菌管道焊接機(jī)4.轉(zhuǎn)接頭5.軟管6.蠕動(dòng)泵7.干式接頭（進(jìn)液口）

5 半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)

經(jīng)過(guò)以上分析與總結(jié)，不難發(fā)現(xiàn)在半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)四個(gè)重要組成部件的優(yōu)點(diǎn)中，都可以找到避免污染和交叉污染等重要特點(diǎn)，避免污染和交叉污染也是滿足無(wú)菌連接工藝的重要條件，也是其必要條件。那么在滿足無(wú)菌連接的必要條件下，操作過(guò)程也要簡(jiǎn)便、快捷，半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)的操作非常簡(jiǎn)單，操作核心部分可以在60-90分鐘之內(nèi)全部完成，大大降低了因無(wú)菌連接過(guò)程時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)制品質(zhì)量產(chǎn)生影響的機(jī)率，從而確保了制品的均一性和穩(wěn)定性。半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)是成熟的，但是再成熟的技術(shù)也會(huì)存在著一些缺憾，在實(shí)際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，半成品合并無(wú)菌連接過(guò)程中的管道過(guò)長(zhǎng)，轉(zhuǎn)接頭也較多，這樣就造成了對(duì)管道離線滅菌效果及清洗效果要求更加嚴(yán)格。其次，在半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)起到了關(guān)鍵作用的干式接頭的價(jià)格較為昂貴，在生產(chǎn)過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生一定磨損，這樣會(huì)使得生產(chǎn)成本有所增加。

6 結(jié)語(yǔ)

疫苗生產(chǎn)企業(yè)在無(wú)菌生產(chǎn)操作過(guò)程中,可以選擇半成品合并無(wú)菌連接技術(shù)，它可以將無(wú)菌連接過(guò)程中污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，在保證產(chǎn)品質(zhì)量不受影響的同時(shí)，連接過(guò)程也不受外界環(huán)境等因素影響，快速有效的完成可靠的連接。在設(shè)計(jì)無(wú)菌連接方安的同時(shí)，要根據(jù)生產(chǎn)工藝不同選擇適合的工藝參數(shù)來(lái)設(shè)計(jì)方案，同時(shí)還要對(duì)關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)進(jìn)行評(píng)估和管控，從而達(dá)到產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程與最終產(chǎn)品的質(zhì)量都符合GMP的標(biāo)準(zhǔn)要求。

[1]中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.

[2]美國(guó)迪聯(lián)公司干式接頭宣傳手冊(cè).

[3]賽多利斯無(wú)菌接管機(jī)使用說(shuō)明書.

[4]圣戈班C-flex焊接管宣傳手冊(cè).

[5]蠕動(dòng)泵工作原理蠕動(dòng)泵使用方法及特點(diǎn)（中國(guó)百科網(wǎng)）.