CHANCE閏年

王擁軍

在網上看到一張有趣的照片，照片的上半部分是2016年站在街邊的人們都在低著頭看手機，照片的下半部分是1916年站在街邊的人們都在低頭看報紙，最亮的是照片的標題：不要抱怨科技進步（圖1）。從1916年到2016年，時光劃過100年，變化了的是人們獲取信息的方式，不變的是人們的“八卦”情懷。

最近，網絡上又冒出了一顆新星:徐曉東（圖2）。事情源于網絡上一段徐曉東用不到20秒的時間打倒太極拳師魏雷的視頻，于是觸發了一場網絡大戰，武門各派、包括專業搏擊界紛紛發聲，有支持的，有揭秘的，有不服的，甚至業余太極愛好者馬云也發文參戰。徐曉東也隨著這場論戰的升級迅速成為網絡打星，吸引了眾人的關注。不知這次火爆網絡會不會改變徐曉東的生活。不過，在這個發達的互聯網時代，星起星落倒也讓人見怪不怪。

拋開徐曉東這一個案，我常常困惑于現在有些人如此渴望找到捷徑，期望一鳴驚人，有時甚至為此不擇手段，這應該歸因于商業的縱容，還是上綱上線到人性的貪婪？

昨天晚上去看了《銀河護衛隊2》（圖3），偌大的杜比影院中觀眾爆棚！盡管也有影評調侃這部電影是用搞笑的對白掩蓋豆腐渣似的特效，但是，《銀河護衛隊2》的特效還是實實在在地讓我震撼，特別是充滿想象力的光怪陸離的浩瀚太空，還有靈感源于古埃及的金色殿堂，以及那些叢林、生物，用視覺盛宴形容應該不過分。創意和制作這樣一部影片的特效應該是一個龐大的工程，從最初的設計草圖，到動作捕捉，再到一幀幀畫面做出來，應該也是在很多專心工作的日子之后，才有屏幕上如此絢爛的呈現吧。

圖1 不要抱怨科技的進步（Don’t blame technology）

圖2 格斗狂人徐曉東

據說這部電影片尾字幕那些有趣的特效，并非出自大師之手，而是來自美國加州一所叫作非凡頭腦（EXCEPTIONAL MINDS）自閉癥學校的學生們。對于這些孩子來說，他們所做的只是畫好眼前的這些圖，他們可能并不懂這些圖背后的那些功利，但是僅僅畫好這些圖，卻讓全世界的觀眾看到了這些孩子的才華。

喬布斯說“專注與簡單”是他信仰的一部分，他一生只做了一件事，研發了蘋果電腦和手機。在現代建筑設計上也有一條金律：少即是多（Less is more）（圖4）。這是一位德國的建筑大師提出來的，與中國傳統哲學中舍與得的理念不謀而合。舍與得，選擇由人，而專注與簡單，這樣的堅守又談何容易。好在我們可以只選擇那些自己喜歡做的，覺得有意義的事情，這樣即使在偶爾動搖的時候，還可以跟自己說，至少這是我喜歡的事情。

專注一項研究，沿著一個故事線去探索疾病的奧秘，是從事醫學研究工作者應該遵循的基本規律。我的團隊在高危非致殘缺血性腦血管病（high risk non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）這個簡單的故事線中一直耕耘了16年，其中急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷（Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究是這個主線上最重要的標志性產出。

圖3 《銀河護衛隊2》（上圖）

圖4 少即是多（右圖）

過去的幾年對中國腦血管病研究極不平凡，中國腦血管病研究的國際地位達到了前所未有的高度。一個重要的標志是國際臨床研究最負盛名的期刊《新英格蘭醫學雜志（NEJM）》2016年發表了5篇腦血管病領域的研究論著，其中3篇是由中國學者作為共同作者發表[1-3]。在中國國際地位日趨重要的歷程中，CHANCE研究是亮麗的一道風景。

2013年2月，CHANCE研究的結果在夏威夷正式宣布，2013年6月，CHANCE研究在NEJM上正式發表[4]，之后改寫了全球腦血管病臨床指南，腦血管病治療進入聯合抗血小板時期。國際腦血管病權威教材和案頭書、美國血管神經病學專科醫師備考書都用大篇幅介紹了這一改變了臨床實踐的中國研究（圖5）。結果發表4年，沿著這條故事線，這個領域又有哪些引人注目的新發現呢？

1 非心源性卒中/短暫性腦缺血發作早期單一抗血小板還是聯合抗血小板治療

圖5 引用CHANCE研究設計和結論的權威書籍

黃家星教授等基于CHANCE結果對全球缺血性卒中/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）早期抗血小板治療方案的研究進行了薈萃分析[5]，一共包括14項研究，9012例治療對象。結果發現聯合抗血小板治療可降低31%的卒中復發[危險比（risk ratio，RR）0.69，95%可信區間（confidence interval，CI）0.60～0.80，P＜0.001），降低29%的聯合血管事件（RR 0.71，95%CI 0.63～0.81，P＜0.001），同時不顯著增加嚴重出血的風險（RR 1.35，95%CI 0.70～2.59，P=0.37）。該薈萃分析結果表明對于非心源性缺血性卒中和TIA，雙抗治療在減少卒中復發方面優于單抗治療，世界其他地方之前研究的結果和CHANCE結果一致。

2 CHANCE治療改善功能預后和生存質量

王伊龍等使用歐洲5維健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）研究了CHANCE人群健康相關生活質量（healthrelated quality of life，HRQOL）[6]，EQ-5D≤0.5定義為HRQOL不良，研究發現全部患者90 d EQ-5D為0.88±0.21，有卒中復發者EQ-5D為0.4±0.35。提示對于輕型卒中和TIA患者卒中復發與HRQOL相關。干預危險因素、控制神經系統癥狀惡化可以預防這些患者HRQOL結局不良。

王獻偉等使用EQ-5D和改良Rankin量表（modi fi ed Rankin Scale，mRS）研究了CHANCE人群生活質量和功能預后[7]，90 d不良功能預后定義為mRS 2～6分。發現聯合抗血小板組90 d不良功能預后發生率為9.9%，而阿司匹林組則為11.6%（P=0.046）；生活質量預后不良在聯合抗血小板組為5.5%，而阿司匹林組則為6.8%（P=0.01）。提示對于輕型卒中和TIA患者，聯合阿司匹林和氯吡格雷改善90 d功能預后優于阿司匹林。這與雙抗組致殘率低相關。

3 CHANCE治療質量依賴神經影像表現

劉麗萍等對CHANCE人群中有磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）資料的1089例患者進行分析[8]，發現合并顱內動脈狹窄（intracranial artery stenosis，ICAS）的患者608例（55.8%），有ICAS人群90 d卒中復發顯著高于沒有ICAS人群（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001）。合并ICAS人群使用雙抗治療的效果有更優的趨勢，但沒有統計學意義[風險比（hazard ratio，HR）0.79，95%CI 0.47～1.32]。提示合并ICAS的輕型卒中和高危TIA患者的復發率更高，合并和不合并ICAS患者對雙抗治療的反應沒有差別。

潘岳松等[9]對有MRA資料的1089例患者進行了進一步分析，發現沒有梗死和ICAS的人群90 d復發率僅為1.3%，伴有ICAS的單發梗死患者復發率為11.9%（HR6.25，95%CI1.40～27.86，P=0.02）；非ICAS的單發梗死患者復發率為6.8%（HR4.65，95%CI1.05～20.64，P=0.04）；同時合并ICAS和多發梗死患者會增加13倍卒中復發的風險（18.0%）（HR13.14，95%CI2.96～58.36，P＜0.001）。提示同時存在ICAS和多發梗死是輕型卒中和TIA患者90 d高卒中復發風險的因素，兩個影像特征有聯合效應。

4 血中分子標志物預測結局和治療效果

黎潔潔等[10]對CHANCE人群中有血液樣本的3044例（59%）患者測定了血中超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP），發現血中hsCRP＞3 mg/L患者為32%。與hsCRP＜1 mg/L相比，hsCRP升高可以增加患者90 d卒中復發率46%（HR1.46，95%CI1.08～1.98，P=0.039）；缺血性卒中、聯合血管事件和不良預后增加68%（HR1.68，95%CI1.22～2.32，P=0.002）。該研究結果顯示，輕型卒中和高危TIA患者急性期hsCRP水平升高提示卒中復發和不良結局。

黎潔潔等[11]還使用酶聯免疫吸附技術測定了這些患者血中可溶性CD40配體（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L），發現這一指標升高明顯增加卒中復發風險（HR1.49，95%CI1.11～2.00，P=0.008）。sCD40L和hsCRP同時增加可進一步增加卒中復發的風險（HR1.81，95%CI1.23～2.68，P=0.003）。提示血sCD40L水平升高獨立預測輕型卒中和TIA患者卒中復發。

林金嬉等[12]測定了CHNACE人群血中脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase 2，Lp-PLA2）的含量，發現該人群Lp-PLA2含量為209 659 nmol/min/ml，血中Lp-PLA2含量每增加30 nmol/min/ml，卒中復發增加4%。該研究結果提示輕型卒中和TIA患者血中Lp-PLA2升高提示短期血管事件高復發風險。

潘岳松等[13]研究CHANCE人群糖代謝情況，發現合并糖尿病患者為30.9%，空腹血糖受損8.0%。正常血糖患者90 d卒中復發率為6.9%，而空腹血糖受損患者復發率為11.8%（HR1.57，95%CI1.13～2.19），合并糖尿病患者為15.8%（HR2.38，95%CI1.97～2.88）。提示空腹血糖受損和糖尿病都增加輕型卒中和TIA患者卒中風險。

黎潔潔等[14]進一步測定了CHANCE人群血中糖化白蛋白含量，發現糖化血紅蛋白含量正常組（＜15.5%）聯合抗血小板治療后卒中復發率為5.5%，阿司匹林組為12.7%（HR0.40，95%CI0.26～0.61，P＜0.001）；而糖化白蛋白升高的患者，雙抗組卒中復發率為9.2%，阿司匹林組為11.4%（HR0.79，95%CI0.60～1.05，P=0.103）。提示糖化白蛋白可能是預測輕型卒中/TIA單抗和雙抗治療后卒中復發的重要生物標志物。

周亦倫等[15]計算CHANCE人群中的腎小球濾過率，發現與單用阿司匹林治療相比，腎小球濾過率正常組（＞90 ml/min/1.73 m2）雙抗治療具有降低卒中復發的明顯優勢（HR0.77，95%CI0.60～0.98，P=0.02），腎小球濾過率輕度下降（60～90 ml/min/1.73 m2）組雙抗也具有明顯優勢（HR0.60，95%CI0.45～0.79，P＜0.01），腎小球濾過率重度障礙（＜60 ml/min/1.73 m2）組兩種治療效果相當（HR1.00，95%CI0.43～2.35，P=0.99）。提示對于腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷加阿司匹林雙抗可降低卒中復發風險；對于中度腎功能異常者，雙抗在降低卒中復發率上沒有優于阿司匹林的效果。

5 氯吡格雷藥物基因組

王伊龍等對CHANCE人群氯吡格雷相關藥物基因CYP2C19的基因型進行測定[16]，發現正常代謝基因攜帶率為41.2%，功能缺失基因攜帶率高達58.8%。功能正常基因攜帶者，雙抗治療90 d卒中復發率為6.7%，阿司匹林組卒中復發率為12.4%（HR0.51，95%CI0.35～0.75）。而對于功能缺失基因攜帶者，雙抗治療組卒中復發率為9.4%，而阿司匹林組卒中復發率為10.8%（HR0.93，95%CI0.69～1.26）。在復合血管事件終點上也有相似的結果，但是并未改變出血終點。該研究結果提示對于輕型缺血性卒中和TIA患者，氯吡格雷聯合阿司匹林的效果只表現在攜帶CYP2C19非功能缺失的等位基因人群。這一發現支持CYP2C19基因型在CHANCE治療方法中的作用。

潘岳松等基于CHANCE氯吡格雷藥物基因組結果進行薈萃分析[17]，共納入使用氯吡格雷治療的缺血性卒中和TIA患者4762例，發現CYP2C19功能缺失基因攜帶者卒中復發風險增加（RR1.92，95%CI1.57～2.35，P＜0.001），聯合血管事件風險也增加（RR1.51，95%CI1.10～2.06，P=0.01），而出血風險沒有顯著性差別（RR0.89，95%CI0.58～1.35，P=0.59）。該研究提示CYP2C19功能缺失基因攜帶者缺血性卒中和TIA后使用氯吡格雷治療時有更高的卒中和聯合血管事件風險。

CYP2C19功能缺失基因的效應受血液糖代謝狀態的影響，林毅等進一步分析了不同糖化白蛋白含量背景下CYP2C19所起的作用[18]，發現對于輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯合氯吡格雷對阿司匹林的優勢只表現在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白含量正常者。

6 CHANCE方案的吸煙謎團

氯吡格雷的吸煙謎團一直是一個未解的醫學之謎，卒中治療中是否也存在這種謎團？迄今尚未明確。

Ovbiagele等深入分析了CHANCE研究中氯吡格雷治療與吸煙的關系[19]，發現目前吸煙人群中，使用雙抗治療的卒中復發率（6.8%）顯著低于阿司匹林組（12.0%），優越了48%（HR0.52，95%CI0.38～0.73，P＜0.01）；而對于非吸煙者，使用雙抗治療的卒中復發率（9.3%）明顯低于阿司匹林組（11.8%），優越了22%（HR0.78，95%CI0.62～0.98，P=0.03）。吸煙和雙抗治療組的事件率最低。提示與不吸煙者相比，目前吸煙的輕型卒中和TIA患者雙抗預防90 d卒中風險有更好的效果。

7 聯合抗血小板治療的時間

CHANCE治療方案是聯合應用抗血小板治療3周，觀察對90 d卒中復發的影響，這種短時間的聯合抗血小板治療是否能維持更長的時間？王伊龍等對CHANCE患者進行了1年隨訪[20]，發現1年卒中事件在雙抗組為10.6%，阿司匹林組為14.0%（HR0.78，95%CI0.65～0.93，P=0.006），兩組中重度出血并發癥無顯著差別（0.3%vs0.4%，P=0.44）。提示阿司匹林聯合氯吡格雷的早期療效在隨訪1年中仍然保持。

治療時間窗對雙抗的療效可能會產生影響，與CHANCE同步的新發TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）研究治療時間窗選擇為發病12 h內，CHANCE方案是否在發病12 h內更為有效？李子孝等對這一問題進行了深入分析[21]，發現對于發病12 h的輕型卒中和高危TIA患者，聯合抗血小板治療對減少90 d缺血性卒中更為有效，同時不增加出血風險。

雙抗的最佳時長應該是出血并發癥和降低缺血的凈獲益時間。潘岳松等對CHANCE的治療時長與治療效果和不良事件進行了時間序列分析[22]，發現對于輕型卒中和TIA患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯合阿司匹林在2周治療期間，去除出血風險后對減少卒中復發風險更為有效。

CHANCE結果公布4年，故事還在延續，探索沒有終點。4年來圍繞這個故事線，國際上一共發表了研究論著23篇，累積影響因子超過340分，引領了這個領域的國際進程。

每4年是一個閏年（leap year），今年是CHANCE研究的閏年，英文中閏（leap）有跳躍的含義，CHANCE是中國腦血管病臨床研究的一次巨大的跳躍。

1 Johnston SC，Amarenco P. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med，2016，375：35-43.

2 Qureshi AI，Palesch YY，Barsan WG，et al. ATACH-2 Trial Investigators and the Neurological Emergency Treatment Trials Network. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage[J].N Engl J Med，2016;375：1033-1043.

3 Anderson CS，Robinson T，Lindley RI，et al.ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke[J]. N Engl J Med，2016，374：2313-2323.

4 Wang Y，Wang Y，Zhao X，Let al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369：11-19.

5 Wong KS，Wang Y，Leng X. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute non-cardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack：an updated systematic review and meta-analysis[J]. Circulation，2013，128：1656-1666.

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7 Wang X，Zhao X，Johnston SC，et al. Effect of clopidogrel with aspirin on functional outcome in TIA or minor stroke：CHANCE substudy[J]. Neurology，2015，85：573-579.

8 Liu L，Wong KS，Leng X，et al. Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS：Subgroup analysis of CHANCE[J].Neurology，2015，85：1154-1162.

9 Pan YS，Meng X，Jing J，et al. Association of multiple infarctions and ICAS with outcomes of minor stroke and TIA[J]. Neurology，2017，88：1081-1088.

10 Li JJ，Zhao X，Meng X，et al. High-Sensitive C-Reactive Protein Predicts Recurrent Stroke and Poor Functional Outcome：Subanalysis of the Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events Trial[J]. Stroke，2016，47：2025-2030.

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17 Pan Y，Chen W，Xu Y，et al. Genetic Polymorphisms and Clopidogrel Ef fi cacy for Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack：A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Circulation，2017，135：21-33.

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