住院患者不明原因栓塞性卒中診治現狀研究

王恒恒，夏志偉，樊東升

目前缺血性卒中分型最常用的為急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，但該分型中約25%的患者為不明原因的卒中[1-2]，從而不能進行針對性的二級預防。國際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組新提出了不明原因的栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）[1]這一概念，并認為約80%的不明原因的卒中屬于該類型[1]。大多數隱源性卒中被認為是栓塞性的，栓子來源為二尖瓣、主動脈瓣、左心系統、主動脈弓、近端動脈及反常性靜脈血栓[1]，其中陣發性心房顫動是栓子的重要來源[2]，因而ESUS患者被認為可能更適合抗凝治療，但這需要進一步試驗證實。由于既往缺乏對該類型患者的明確定義，相關研究較少，我們研究的目的即分析目前符合ESUS診斷的患者的診療、二級預防及復發情況，為該類型患者的二級預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年1月1日-2012年12月31日，北京大學第三醫院神經內科所有住院的缺血性卒中患者。

1.1.1 入選標準 ①符合第四屆全國腦血管病學術會議制訂的缺血性腦血管病診斷標準[3]；②已完善頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、頭CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）和（或）MRI血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和（或）數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、頸部血管超聲、經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、12導聯心電圖及心臟彩超檢查者；③ESUS診斷必須檢查項目包括血常規、凝血功能、頭部CT和（或）MRI、頭CTA和（或）MRA、頸部血管超聲、TCD、12導聯心電圖及心臟彩超檢查；對于有其他系統癥狀提示可能引起卒中的少見病因的患者，尤其是18～45歲的青年卒中患者需完善腫瘤標志物、易栓癥、風濕免疫、甲狀腺功能等血清學篩查。

盡管24 h動態心電圖(Holter）檢查是ESUS診斷所必需的檢查手段，但鑒于研究中大部分患者未完善該檢查，因此在研究中未把Holter作為入組ESUS所必需的檢查，而是根據Holter檢查完善情況把ESUS進行具體分組。

1.1.2 排除標準 ①出血性腦血管病[3]；②顱腦腫瘤或感染性疾病等非腦血管病的顱內病變；③影像學顯示無新發腦缺血性病灶；④除Holter外，缺乏任意一項診斷ESUS所必需的篩查項目。

1.2 研究方法

1.2.1 篩選流程 按照國際工作組提出的ESUS診斷標準[1]，篩選出符合ESUS診斷的患者（圖1）。首先根據頭CT/MRI，除外腔隙性腦梗死的患者（小穿支動脈支配區的皮下病灶最大直徑＜1.5 cm）。其次根據頸部血管超聲、頭部CTA/MRA/DSA檢查，除外所有頸部或者顱內血管影像學檢查發現責任血管＞50%狹窄（動脈粥樣硬化）者。第三，根據超聲心動圖[經食道和（或）胸壁]和心電圖、Holter排除心源性梗死（陣發性及永久性心房顫動/心房撲動、心內膜血栓、人工瓣膜、心房黏液瘤或者心臟其他腫瘤、二尖瓣狹窄、＜4周內心肌梗死、心臟射血分數＜30%、心房贅生物和心內膜炎）。最后18～45歲青年卒中患者及伴其他系統特征的卒中患者需排除其他少見病因，如偏頭痛相關血管炎、動脈夾層和可逆性腦血管收縮綜合征及藥物濫用病史及個人史等，剩余則為符合診斷標準的“確定ESUS”（de fi nite ESUS，dESUS）患者。

由于研究中發現，目前臨床實踐中多數患者未能完善Holter，故將除外其他少見病因且已完成前3項評估（即：非腔隙性腦梗死、非顱內外支配血管狹窄＞50%、非超聲心動圖異常）但因未完善Holter尚不能完全排除心源性腦梗死者，定義“可疑ESUS”（suspected ESUS，sESUS）患者。以上影像資料均由兩位神經科醫師獨立讀片并結合影像科醫師閱片報告判斷，如兩者結論不同則會商確定。

1.2.2 分組 dESUS和sESUS兩組患者均被劃分為ESUS組；其他卒中亞型者依據TOAST分型，分為大動脈粥樣硬化性、心源性、腔隙性及其他原因組，均劃分為非ESUS組，比較兩組患者一般情況、危險因素、入院時神經功能缺損情況[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）]及臨床特點。

ESUS組中血管檢查無動脈粥樣硬化者為無動脈硬化證據亞組，余均為有動脈粥樣硬化證據亞組，比較兩組卒中隨訪復發的差異。

ESUS組中根據隨訪有無缺血性卒中復發事件劃分為復發與非復發的ESUS亞組，分析兩組一般資料、危險因素和臨床特點的差異。

圖1 ESUS篩查流程圖

1.3 統計變量 所有入選患者均統計流行病學變量，包括性別、年齡。統計所有卒中危險因素，如高血壓[4]、糖尿病[5]、高脂血癥[6]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、既往缺血性卒中史等。臨床特點數據統計包括起病形式（靜態/動態/不詳）、病情波動（NIHSS評分變化2分及以上）（有/無/不詳）。

對篩選出的符合可疑及以上診斷標準的ESUS患者增加統計吸煙、飲酒情況、影像特點、病灶責任血管、動脈粥樣硬化、動脈斑塊穩定性[根據血管超聲檢查結果，低和（或）混合回聲斑塊為不穩定斑塊，強回聲斑塊為穩定斑塊]、低密度脂蛋白、左心房直徑、急性期/二級預防用藥、用藥種類（抗血小板/抗凝）及用量等指標。

吸煙定義為每天至少吸煙1支，并持續1年；或者1年累計量大于18包。飲酒定義為平均每周飲酒兩次或以上并持續1年以上。

1.4 隨訪變量 分別于2015年及2016年對dESUS及sESUS患者進行兩次電話隨訪，隨訪數據包括：二級預防藥物、1年內復發情況、改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）、心腦血管事件死亡。第二次隨訪數據增加了復查心電圖或Holter檢查情況，發現心房顫動及其他栓子來源相關疾病（如：腫瘤）等數據資料。

復發標準為24 h后出現新的缺血性卒中的癥狀或原有癥狀加重，或者有本院影像檢查發現新的病灶[7]。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析。計量資料符合正態分布者采用表示，不符合正態分布的采用中位數和四分位數表示。計數資料以率表示。計數資料應用χ2檢驗，連續正態分布變量應用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的變量采用秩和檢驗。所有分析采用雙側檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共納入960例腦梗死住院患者，根據住院期間資料，除外檢查不完善者60例，余900例納入研究。年齡在17～98歲之間，平均（63.6±13.1）歲，男女比例為7∶3。

2.2 不同缺血性卒中亞型 本研究中腔隙性腦梗死391例（43.4%）、動脈粥樣硬化性286例（31.8%）、心源性90例（10.0%）、其他原因29例（3.2%），故非ESUS組共796例（88.4%）；可疑ESUS（sESUS）95例（10.6%）、明確ESUS（dESUS）9例（1.0%），故ESUS組共104例（11.6%）。所有入組者僅9例（1.0%）完善了動態心電監測檢查，在ESUS患者中也僅占8.7%（9/104）。

表1 ESUS與非ESUS患者的臨床特點比較

2.3 ESUS與非ESUS組臨床特點比較 ESUS組活動起病、病情波動性均顯著高于非ESUS組；入院時NIHSS評分顯著低于非ESUS組；兩組患者在高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、既往缺血性卒中史等危險因素方面無顯著差異（表1）。

2.4 ESUS組患者心房顫動篩查隨訪 隨訪發現，95例sESUS患者中，44例（46.3%）因缺乏Holter檢查仍被診斷為sESUS，10例（10.5%）完善Holter未發現異常而診斷為dESUS，2例（2.1%）患者心電圖檢查發現心房顫動，余39例（41.1%）失訪。9例dESUS均未發現可排除的栓塞來源仍被診斷為dESUS（2例患者再次完善Holter但未發現異常，余7例僅復查ECG未見異常）。故結合隨訪結果修正dESUS為19例（2.1%），sESUS為83例（9.2%），二者合計占住院腦梗死患者的11.3%（102/900）。

2.5 ESUS組患者二級預防及預后隨訪 19例dESUS患者均為抗血小板治療，其中6例（31.6%）1年內復發。83例sESUS患者去除39例失訪者，44例sESUS患者急性期及二級預防采用抗血小板治療，其中10例（22.7%）1年內復發。這63例隨訪的ESUS患者總復發16例（25%），3例（4.7%）死于心腦血管事件，完成隨訪時mRS評分2（1，3）。

2.6 復發與非復發組的ESUS比較 ESUS中復發組（16例）中前循環受累的比例顯著高于非復發組（47例），病灶僅位于皮層的比例低于非復發組，其余指標在兩組中無顯著差異（表2）。

2.7 有和無動脈粥樣硬化證據ESUS亞組比較 無和有動脈粥樣硬化證據組患者分別是8例和55例。有動脈硬化證據組患者卒中復發15例（27.2%），較無動脈粥樣硬化證據組1例（12.5%）高，但無統計學差異。

3 討論

近幾年隨著ESUS概念的提出，在國際上從描述ESUS特點的回顧性研究，到探索其二級預防的臨床試驗研究，對ESUS的研究逐漸成為熱點。國內關于描述不明原因栓塞性卒中并隨訪其預后的研究較少，本研究發現符合可疑及確診的ESUS患者占缺血性卒中患者約10%，這與文獻報道數據基本一致[2]。

本研究顯示ESUS患者與非ESUS患者在發病年齡、性別及卒中危險因素方面無差異，不同栓子來源導致ESUS患者臨床異質性，但ESUS具有活動中起病、動態波動，NIHSS評分偏低的共同趨勢。研究報道51.3%的ESUS患者在活動中或者晨起1 h內發病，大部分（74.2%）ESUS的患者具有起病迅速達到高峰的特點，ESUS神經功能損害程度為中度（NIHSS評分中位數5分）[2]。這符合栓塞性卒中的特點。不穩定栓子多于活動狀態脫落，堵塞血管后可能自溶使癥狀減輕，或再次脫落致癥狀進展。多數臨床癥狀較輕，但易反復。當然，也存在個別大栓子脫落導致嚴重缺血事件的可能。

ESUS的栓子多為心源性，尤其是陣發性心房顫動。本研究隨訪中發現2例（3%）心房顫動患者，遠遠低于國外文獻報道的心房顫動相關的ESUS（atrial fi brillation related ESUS，AF-ESUS）比例[2]，其原因為對心源性栓塞重視度不夠，篩查不足。住院期間僅9%（9/104）患者進行Holter檢查排除可能的心源性栓塞，至隨訪結束，20%（19/104）的患者完善Holter檢查。盡管檢查率較前升高，但仍遠遠低于國外Holter的檢查率[8]。另外，一項研究顯示[9]采用反復的Holter檢查，心房顫動的檢出率僅僅為3%，而1個月長程心電監測對心房顫動檢出率上升至16%，因此建議進行1個月的長程心電監測以提高陣發性心房顫動的檢出率[10-15]。本研究人群中的ESUS患者，急性期和二級預防多應用抗血小板藥物，與國內另一研究中心的結果相同[16]，反映國內目前對于ESUS患者的治療策略主要為抗血小板治療。本研究ESUS患者1年內復發比例（25%）顯著高于整體卒中復發比例[17]，對于合并動脈粥樣硬化的ESUS患者抗血小板治療并未降低復發率，均證明這類患者抗血小板治療的二級預防的低效。

表2 ESUS患者復發組與非復發組臨床特點比較

不明原因的栓塞性卒中概念的提出為隱源性卒中的研究提供依據。ESUS患者在缺血性卒中中并不少見，陣發性心房顫動是其栓子的重要來源。然而國內對陣發性心房顫動危害性認識不足，通過Holter篩查心房顫動比例很低。當前對于ESUS的二級預防，基本采用抗血小板治療，而該類患者的卒中復發率顯著增高。因此我們需要加深對不明原因的栓塞性卒中的認識，重視陣發性心房顫動的篩查，便于有效的二級預防，減少卒中復發。

本研究是單中心研究，可能存在選擇偏倚；另外，受限于回顧性分析及樣本量，不能進行復發卒中亞型及ESUS亞組的分析，如不能進行基于年齡、嚴重程度的亞組分析ESUS可能的原因及預測因子；此外，病重或早期死亡的患者由于未能完善檢查而未能納入該研究。在下一步的研究中會針對ESUS進行前瞻性的分析，為臨床提供更可靠的依據。

1 Hart RG，Diener HC，Coutts SB，et al. Embolic strokes of undetermined source：the case for a new clinical construct[J]. Lancet Neurol，2014，13：429-438.

2 Ntaios G，Papavasileiou V，Milionis H，et al. Embolic strokes of undetermined source in the Athens stroke registry：a descriptive analysis[J]. Stroke，2015，46：176-181.

3 中華神經病學會. 各類腦血管疾病診斷要點[J]. 中華神經科雜志，1996，29：60-61.

4 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J]. 中華心血管病雜志，2011，39：579-616.

5 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國糖尿病雜志，2012，20：81-117.

6 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志，2007，35：390-419.

7 Coull AJ，Rothwell PM. Underestimation of the early risk of recurrent stroke：evidence of the need for a standard de fi nition[J]. Stroke，2004，35：1925-1929.

8 Bogiatzi C，Hackam DG，McLeod AI，et al. Secular trends in ischemic stroke subtypes and stroke risk factors[J]. Stroke，2014，45：3208-3213.

9 Gladstone DJ，Spring M，Dorian P，et al. Atrial fi brillation in patients with cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2014，370：2467-2477.

10 Seet RC，Friedman PA，Rabinstein AA. Prolonged rhythm monitoring for the detection of occult paroxysmal atrial fi brillation in ischemic stroke of unknown cause[J]. Circulation，2011，124：477-486.

11 Flint AC，Banki NM，Ren X，et al. Detection of paroxysmal atrial fi brillation by 30-day event monitoring in cryptogenic ischemic stroke：the Stroke and Monitoring for PAF in Real Time (SMART)Registry[J]. Stroke，2012，43：2788-2790.

12 Rizos T，Güntner J，Jenetzky E，et al. Continuous stroke unit electrocardiographic monitoring versus 24-hour Holter electrocardiography for detection of paroxysmal atrial fi brillation after stroke[J]. Stroke，2012，43：2689-2694.

13 Sposato LA，Klein FR，Jáuregui A，et al. Newly diagnosed atrial fi brillation after acute ischemic stroke and transient ischemic attack：importance of immediate and prolonged continuous cardiac monitoring[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21：210-216.

14 Alhadramy O，Jeerakathil TJ，Majumdar SR，et al. Prevalence and predictors of paroxysmal atrial fi brillation on Holter monitor in patients with stroke or transient ischemic attack[J]. Stroke，2010，41：2596-2600.

15 Miller DJ，Khan MA，Schultz LR，et al. Outpatient cardiac telemetry detects a high rate of atrial fi brillation in cryptogenic stroke[J]. J Neurol Sci，2013，32：57-61.

16 黃維，畢齊. 不明原因栓塞性卒中的臨床研究[J]. 中國卒中雜志，2016，11：115-119.

17 Petty GW，Brown J，Whisnant JP，et al. Survival and recurrence after fi rst cerebral infarction：a populationbased study in Rochester，Minnesota，1975 through 1989[J]. Neurology，1998，50：208-216.

【點睛】不明原因栓塞性卒中較其他類型卒中發病時神經功能缺損較輕，病情波動明顯，活動中發病率高。目前24 h心電監測的檢查率較低，不利于不明原因栓塞性卒中的診斷。