高危非致殘性缺血性腦血管事件定義及預測模型

韓沖，陳瑋琪，荊京，王伊龍，王擁軍

非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）患者卒中復發風險較高，但并非所有患者均有卒中事件復發，因此篩選出卒中發生的高危人群，并進行積極的內外科治療不但能有效地減少復發風險，而且能夠避免不必要的醫療資源浪費。

1 高危非致殘性缺血性腦血管事件定義

對于NICE患者，通過對疾病臨床特點的進一步區分，同時對其進行不同的醫療干預，大致分為兩類不同的結局：一類患者在急性期恢復后，長期處于穩定狀態，卒中事件的復發風險低，呈現良性結局；另一類更大比例的人群則處于不穩定狀態，在一段時間內復發成為嚴重的卒中，這部分人群的疾病情況稱為高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk NICE，HR-NICE）。

HR-NICE是指存在下列情況之一者：①急性期（24 h內）；②合并多種危險因素；③一般風險評估評分，如短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）早期卒中風險預測工具（ABCD2）、卒中預后評測工具Ⅱ（Stroke Prognosis Instrument Ⅱ，SPI-Ⅱ）、Essen卒中風險評分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）、90 d復發性風險評分量表（90-day Recurrence Risk Estimator，RRE-90 Score）預示復發高風險；④合并中度以上顱內動脈狹窄；⑤影像學符合栓塞機制；⑥血液分子標志物升高，如脂蛋白磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、可溶性CD40配體（soluble CD40 ligand，sCD40L）、超敏C反應蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等[1]。

2 高危非致殘性缺血性腦血管事件預測模型

國際上建立了很多基于不同人群的TIA和輕型卒中風險預測模型。非致殘性缺血性腦血管病的風險預測模型較多，如SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ、ESRS、California風險評分以及ABCD評分系統[2-8]。以ABCD2評分為代表的ABCD評分系統應用最為廣泛[4]。

2.1 California風險評分 2000年，一項對1707例TIA患者進行的隨訪研究顯示180例患者在90 d內出現了卒中復發事件。研究者利用這180例TIA患者資料，通過回歸分析篩選獨立危險因素，建立了California評分，即年齡＞60歲、糖尿病、癥狀持續時間＞10 min、有肢體無力癥狀、有言語功能障礙。該評分最高為5分，用于預測TIA患者90 d復發風險[2]。

2.2 SPI-Ⅰ和SPI-Ⅱ風險評分 1991年，Walter N. Kernan等[5]建立了SPI-Ⅰ評分并對142例TIA和輕型卒中患者進行評分和隨訪，預測發病后2年內卒中和死亡風險。該評分內容包括：年齡＞65歲（3分）、糖尿病（3分）、血壓＞180/100 mmHg（2分）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?分）、首發事件為卒中或TIA（2分）。SPI-Ⅰ評分最高為11分。在模型隊列和驗證隊列中低危組（0～2分）、中危組（3～6分）、高危組（7～11分）結局事件的發生率分別為3%、27%、48%和10%、21%、59%。

隨后，在SPI-Ⅰ評分的基礎上，加入了既往卒中史（3分）和充血性心力衰竭（3分）兩個變量，建立了SPI-Ⅱ評分，最高為15分，用于評估2年內卒中或死亡聯合時間發生率[7]。

2.3 Essen卒中風險評分 ESRS根據高危缺血事件患者中氯吡格雷與阿司匹林比較研究（Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events，CAPRIE）數據庫開發，是目前少數基于缺血性卒中人群判斷卒中復發風險的預測工具之一[9]。ESRS包括：65-75歲、＞75歲、高血壓、糖尿病、既往心肌梗死、其他心血管疾病、周圍動脈疾病、吸煙、既往TIA或缺血性卒中史，其中除＞75歲為2分外，其余均為1分，最高分為9分。按照總分分為低危組（0-2分）和高危組（≥3分）。目前，該評分也應用于TIA和輕型卒中患者復發風險的預測。

2.4 ABCD評分系統 California風險評分、SPI-Ⅰ、SPI-Ⅱ及ESRS評分均預測長期預后，而TIA卒中復發多發生于短期內，因此Rothwell等[2]創建了預測TIA發生后7 d內卒中發生風險的ABCD評分，而在此基礎上又出現了ABCD2、ABCD2-磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、ABCD2-Ⅰ、ABCD3等評分[8，10-12]。

2.4.1 ABCD評分 2005年P M Rothwell等[3]基于牛津郡社區卒中（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）隊列研究創建了預測TIA發生后7 d內卒中發生風險的ABCD評分，包括年齡≥60歲（1分）；血壓：收縮壓＞140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1分）；臨床表現：單側肢體無力（2分）、不伴肢體無力的言語障礙（1分）、其他癥狀（0分）；癥狀持續＞60 min（2分）、10～59 min（1分）、＜10 min（0分），總分為6分。在相似的人群-牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVAS）中驗證了其有效性，發現ABCD＞5分的TIA患者7 d內卒中復發率為0.4%，其中5分的患者復發率為12.1%，6分為31.4%，提示TIA患者ABCD評分值越高，7 d內進展為卒中的風險就越高。Rothwell等建議，ABCD評分≤4分者一般不需要住院觀察，而6分的患者處于疾病急性階段，需要住院觀察治療。

2.4.2 ABCD2評分 2007年，S Claiborne Johnston等[4]結合California風險評分和ABCD評分提出了ABCD2評分，用于預測TIA后2 d內卒中的發生風險。與ABCD評分相比，ABCD2評分增加了糖尿?。?分）這一危險因素，總分為7分。在4組隊列人群（共計2893例TIA患者）中應用ABCD2評分預測2 d、7 d、30 d和90 d卒中風險，結果顯示高危組（6～7分）、中危組（4～5分）和低危組（0～3分）患者在TIA后2 d內發生卒中的風險分別為8.1%、4.1%和1.0%，說明ABCD2評分可用于預測TIA患者早期卒中風險。但ABCD2對輕型卒中患者早期復發風險評估效果有限，此結果是基于OXVAS研究，評估ABCD2等評分系統對輕型卒中（NIHSS≤5）患者7 d及90 d復發風險預測價值，結果表明ABCD2的預測價值為中等水平。

2.4.3 ABCD2-MRI和ABCD2-Ⅰ評分 隨著影像學技術的快速發展，計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及MRI已經成為腦血管病臨床診斷及預后評估的重要依據，將影像學指標與ABCD評分系統結合起來可以提高預測水平。

2008年，研究者結合ABCD2評分及影像學指標建立了ABCD2-MRI評分[10]。該評分在ABCD2評分的基礎上加入了顱內動脈狹窄和彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）出現高信號兩個危險因素，各賦值1分。對180例TIA或輕型卒中患者行頭部MRI檢查（發病后24 h內的圖像）并評分，結果顯示有11.1%的患者在發病后90 d內出現卒中復發事件，其中高危組（7～9分）、中危組（5～6分）和低危組（0～4分）患者的90 d卒中復發率分別為32.1%、5.4%和0，同時90 d內的功能障礙發生率分別為22.9%、7.5%和7.7%，而ABCD2評分不能預測NICE患者90 d內的功能障礙發生率。因此，在有效的時間窗內結合臨床和MRI信息能夠更精確地預測TIA或輕型卒中發生后的復發性卒中的風險。

2010年，Matthew F Giles等[11]建立了ABCD2-Ⅰ評分，該評分在ABCD2評分的基礎上加入了DWI出現高信號，賦值3分，并對4574例TIA患者進行卒中風險預測，結果表明較ABCD2，ABCD2-Ⅰ評分提高了對TIA患者發病后7 d和90 d內卒中風險的預測能力。

2.4.4 ABCD3和ABCD3-Ⅰ評分 2010年，áine Merwick等[8]對ABCD2評分進行修改后提出了ABCD3評分。ABCD3評分在原有ABCD2評分基礎上增加了發病前7 d內對TIA進行過治療和至少出現過1次TIA兩個因素，總分0～9分。研究者發現，ABCD3評分和ABCD2評分對于TIA發生后7 d和90 d卒中復發風險的預測價值接近，由于尚未進行效度檢驗，尚不能推廣使用。

同時，在ABCD3評分的基礎上加入了同側頸動脈狹窄和DWI異常高信號兩項指標，建立了ABCD3-Ⅰ評分[8]，并對886例TIA患者進行卒中風險預測，結果表明ABCD3-Ⅰ評分較ABCD2評分提高了預測準確性。

2.4.5 ABCDE+評分 近期有研究者在ABCD2評分的基礎上加入了病因分型及影像學等兩個因素，從而建立了ABCDE+評分，這是首次在ABCD評分系統中加入病因分型因素[13]。在248例TIA模型中，ABCDE+評分與ABCD2評分相比，曲線下面積有所提高（P=0.04）。但此評分尚未被廣泛接受。

眾多風險模型中，ABCD評分系統應用最為廣泛。其中ABCD2評分能很好地預測TIA患者短期卒中的風險，應用最為廣泛，預測價值得到驗證，已被我國的專家共識所推薦。ABCD2-Ⅰ、ABCD2-DWI以及ABCDE+評分均少有在中國人群中進行驗證。ABCD3和ABCD3-Ⅰ評分應用較少，有研究表明，ABCD3和ABCD3-Ⅰ是在ABCD2評分基礎上增加TIA發作頻率與影像學檢查，能更有效地評估TIA患者的早期卒中風險，說明ABCD3和ABCD3-Ⅰ顯著提高對卒中的預測能力，ABCD3-Ⅰ在中國人群中的預測價值高于ABCD2評分[13]。

2.5 輕型卒中危險評分 對輕型卒中的復發危險評估，傳統的卒中/TIA危險評分如ABCD2和ESSEN等的預測效度不佳，一些研究顯示計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）對預測卒中復發有幫助，尚需開發專門用于輕型卒中的復發預測量表。

Shoichiro Sato等[14]在1313例輕型（?。┳渲嘘犃兄薪⒘祟A后不良的風險預測模型，經過多元回歸分析后得出，女性、年齡≥72歲、顱內/外動脈閉塞、腿部無力、忽視等因素與90 d預后不良相關。其中預后不良定義為改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分3～6分（依賴或死亡），并在單中心879例患者中進行了驗證。

研究者探討了奧地利卒中單元登記研究（The Austrian Stroke Unit Registry）中TIA和輕型（?。┳渲谢颊咴缙谏窠浌δ軔夯痆美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分進展≥2分]的相關影響因素，多元回歸分析顯示高血壓、糖尿病、心臟失代償、急性感染以及卒中病因與早期神經功能惡化相關[15]。有研究納入510例TIA和輕型（?。┳渲谢颊卟⒔⒘思韧渲袊乐爻潭仍u分系統（Historical Stroke Severity Score，HSSS）[16]。國內，王擁軍教授等基于氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽茫–lopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）中5170例TIA和輕型（?。┳渲谢颊邤祿⒘薈HANCE危險評分系統。該評分包含糖尿病、高血壓、年齡≥60歲、NIHSS評分、沒有使用雙聯抗血小板治療及早期入院等指標，分值為0～9分。該評分系統對TIA和輕型（?。┳渲?0 d復發也有一定的預測價值。

但是上述預測模型并未在大樣本人群中進行驗證，也未得到普遍推廣。

3 影像標記物預測HR-NICE的復發風險

合并多重危險因素可以預示NICE患者卒中臨床預后[17-18]，包括高血壓、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史等，使用這些危險因素可以建立患者復發風險預測模型。此外，出現新發缺血性卒中[8，11]、CTA和MRA檢查顯示顱內外動脈狹窄或閉塞均提示患者卒中復發風險高[19-20]。在針對ABCD2-Ⅰ和ABCD3評分模型的研究中，結果顯示存在新發缺血性卒中的患者卒中復發風險高。該研究對4574例TIA患者進行分析，發現在3206例行DWI檢查的患者中有884例患者有急性腦梗死存在，并且復發風險較無新發腦梗死的患者高[11]。2008年一項對510例反復發生TIA或輕型卒中的患者進行CT、CTA或MRI檢查的研究，并對其90 d內的卒中復發事件進行隨訪，其中有36例患者卒中復發[10]。有研究者對中國1089例缺血性卒中患者進行隨訪研究，其中608例患者存在顱內動脈狹窄（intracranial arterial stenosis，ICAS），其90 d內卒中復發風險為12.5%，是不伴狹窄患者的2.3倍，提示ICAS可預測NICE患者的卒中復發[20]。隨著醫療技術的進步和經濟的發展，越來越多的患者在缺血性卒中發生后能夠完善影像學檢查，影像標記物亦受研究者和臨床工作者關注，在未來的研究中將會發現更多的能夠預測卒中復發的影像標記物。

4 分子標記物預測HR-NICE的復發風險

近些年研究者發現一些分子標記物可以預測卒中復發風險，有研究者針對HRNICE人群進行進一步研究，發現分子標記物與卒中復發有相關性[21-26]。超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是常見的炎癥因子，龔浠平等[21]對中國缺血性卒中、TIA患者進行白細胞計數、同型半胱氨酸、hsCRP水平和大腦中動脈狹窄、1年mRS評分相關性的分析，結果發現hsCRP是NICE患者1年不良神經功能預后的獨立危險因素。sCD40L和大動脈粥樣硬化發生發展、斑塊內炎癥及斑塊不穩定相關，近期CHANCE研究的亞組分析表明，輕型卒中或高危TIA患者（ABCD2評分≥4）、基線sCD40L水平是90 d內卒中復發的獨立危險因素[22]。脂蛋白磷脂酶A2活性（lipoprotein associated phospholipase A2 activity，Lp-PLA2-A）和脂代謝相關，同樣是來自于CHANCE研究的亞組分析顯示輕型卒中或高危TIA患者基線Lp-PLA2-A與90 d內卒中復發、新發血管事件風險明顯相關[23]。近來一項研究對發病48 h內的TIA患者檢測抗磷脂抗體水平，包括抗心磷脂、β2-糖蛋白-Ⅰ、抗磷脂絲氨酸/凝血酶原（antiphosphatidylserine/prothrombin，aPS/PT）、β2-糖蛋白-Ⅰ4/5和β2-糖蛋白-Ⅰ1，結果發現抗磷脂絲氨酸/凝血酶原IgG抗體是TIA患者90 d內卒中或死亡的獨立危險因素[24]。最近發表的一項研究中，研究者對輕型卒中/TIA患者全因死亡相關的蛋白標記物進行篩查，在所檢測的15種蛋白中發現，N-端B型鈉尿肽前體是全因死亡的獨立預測因子，對血管性死亡預測價值最高，而心型脂肪酸結合蛋白和腫瘤性死亡相關性最高[25]。2015年CHANCE研究亞組分析發現了首個可預測HR-NICE患者使用CHANCE方案后治療效果的生物標記物——血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA）。GA水平正常時，雙抗治療獲益可額外增加28%，結合CHANCE方案的使用，GA正常的患者預后將優于GA異常的患者[26]。GA水平對于抗血小板治療具有重要的臨床意義和衛生經濟學價值。

HR-NICE患者的分子標記物對卒中復發具有一定的預測價值，并且將會成為今后的一大研究熱點。

綜上所述，目前可以通過臨床標記物、影像標記物以及分子標記物對非致殘性缺血性腦血管病患者進行預測評估，進而對存在高危復發風險的患者進行早期干預及強化治療，降低卒中復發風險，從而降低致殘率，減輕家庭、國家的經濟負擔。

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