高危非致殘性缺血性腦血管事件的個體化治療

陳瑋琪，馬琳，荊京，王伊龍，王擁軍

高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）人群包括短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、輕型缺血性卒中、迅速緩解且未遺留殘疾的卒中。與HR-NICE人群預后相關的分子標記物、種族差異、藥物基因組學及蛋白組學等方面的研究進一步擴展了個體化治療的視野。新型抗凝抗血小板藥物避免了代謝酶的基因變異而引起的療效差異，但其安全可靠性仍需進一步研究以證實。

1 分子生物標記物

近年來，分子生物學的方法學研究取得了很大進展，各種新技術的出現更是將分子標記物研究提高到一個嶄新的階段。利用脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）和蛋白質等生物材料，通過聚合酶鏈反應、DNA測序和生物芯片等技術，人們對疾病病因、發病機制和發病過程有了更深入的認識。在醫學領域，分子標記物的檢測可影響患者的臨床診斷、危險度分層、治療方案和預后判斷，在個體化治療領域更是日益受到醫生和研究者的重視。

目前已經證實有很多與HR-NICE患者預后相關的分子生物標記物，如：超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）、可溶性CD40配體（soluble CD40 ligand，sCD40L）、脂蛋白磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，Lp-PLA2）、抗磷脂抗體、N-端B型鈉尿肽前體、血清糖化白蛋白（glycated albumin，GA）等[1-6]。對于HRNICE人群來說，若體內存在上述分子標記物，則其復發或進展風險可能會升高，是否需要更激進的治療方式來進一步阻止卒中進展或復發亟需進一步研究，同時也期待更多預測價值高的分子標志物的發現，這對于HR-NICE人群的精準化治療意義重大。

2 種族變異

不同患者種族人群間的差異可能導致卒中發生的原因以及基因位點有著明顯區別，其強化抗血小板治療獲益情況也存在著明顯區別。

首先，已有研究發現亞裔患者人群中，缺血性卒中多數是由顱內動脈狹窄引起的。其中中國缺血性卒中患者中33%～50%是由顱內動脈狹窄引起，泰國為47%，韓國為56%，新加坡為48%，日本為28%，而白種人（如加拿大、英國、美國、法國以及德國等）則為8%。該研究證實了不同種族人群其缺血性卒中的起因并不相同。

氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽茫–lopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究亞組分析結果顯示，缺血性卒中和顱內動脈狹窄患者更能夠從抗血小板治療中獲益。北京天壇醫院劉麗萍教授發表的研究亦發現，顱內動脈狹窄導致的缺血性卒中患者更能夠從雙聯抗血小板治療中獲益，其氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療的效果明顯優于阿司匹林單一抗血小板治療的效果[7]。上述研究產生于中國（黃種）人群，中國患者合并顱內動脈狹窄的比例更高，這提示存在顱內動脈狹窄的HR-NICE患者，更需要雙聯抗血小板治療。

替格瑞洛對比阿司匹林治療急性缺血性卒中及TIA患者研究（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）入組的高加索人（如加拿大、英國、美國、法國以及德國等）比例較高，而亞裔患者人群比例相對較低，因此，SOCRATES研究入組患者人群中由顱內動脈狹窄引起的缺血性卒中比例相對較低，對研究結果起著決定性作用[8]。SOCRATES 研究的中國亞組分析也提示在3個月臨床結局改善方面，替格瑞洛的效果可能優于阿司匹林[8]。

以上研究提示對于黃種人來說，氯吡格雷聯合阿司匹林治療或替格瑞洛單藥治療HRNICE人群均存在優勢，對于此類人群，精準化醫療的未來趨勢和研究方向將集中于上述方案。但是，中國人群的二級預防依從性相對較差，這也可能是導致上述研究出現陽性結果的可能，期待未來更多的研究設計來解決此問題。

3 藥物基因組學差異

目前藥物的個體化用藥差異逐漸引起了臨床醫生更多的重視，不同患者服用同劑量同種藥物會產生不同的藥效。與HR-NICE人群相關的抗血小板藥物中，研究最多的就是阿司匹林及氯吡格雷這兩種藥物，同時它們也是目前臨床上最常使用的兩種抗血小板藥物。

影響氯吡格雷代謝的基因主要有CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6、CYP1A2、P2Y12、CYP2D6、ABCB1、PON1、ITGB3等共28個單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點。對缺血性卒中患者基因位點及功能障礙的分析發現，58.8%～74.0%的亞裔患者人群有CYP2C19 LOF基因位點，其中中國患者有CYP2C19 LOF基因位點多達58.8%，韓國為62.6%，日本則為74.0%。而在高加索患者人群，如加拿大、英國、美國、法國以及德國等僅有28.3%～35.7%患者有CYP2C19 LOF基因位點。根據CHANCE研究基因亞組分析結果顯示，無CYP2C19 LOF基因位點的急性輕型缺血性卒中或TIA患者，其中49%腦血管事件發生后的90 d內再發卒中的相對風險降低[風險比（hazard ratio，HR）0.51；95%可信區間（confidence interval，CI）0.35～0.75][9]。有CYP2C19 LOF基因位點的急性輕型缺血性卒中或TIA患者，腦血管事件發生后的90 d內再發卒中的相對風險無顯著差異[HR 0.93；95%CI 0.69～1.26]。

影響阿司匹林代謝的基因主要有SVIL、PEAR1、PEAR1、FCRL1、COX-1/PTGS-1、COX-1/PTGS-1、COX-1/PTGS-1、COX-1/PTGS-1、COX-1/PTGS-1、COX-1/PTGS-1、COX-2/PTGS-2、LTC4S、P2Y12、P2Y12、P2Y12、P2Y12、P2Y12、P2Y12、P2Y1、P2Y1、ITGB3/GPⅢa、ITGA2（GPⅠa）、ITGA2（GPⅠa）、GP1BA（GPⅠb）等24個基因位點。存在基因位點突變的患者，其藥物療效相比于無突變患者降低，因此可能會升高事件復發率。CHANCE亞組分析（尚未發表）顯示對于HR-NICE患者來說，SVIL基因變異降低輕型卒中/TIA患者阿司匹林療效（HR 1.365，95%CI 1.006～1.853，P=0.0457）。

綜上所述，抗血小板藥物的基因組學差異會影響HR-NICE患者的結局及預后，對于基因變異患者，合理調整用藥劑量及用藥方案將是未來重要的治療策略。

4 藥物蛋白組學

在CHANCE的亞組分析中，發現了一系列與阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治療相關的藥物蛋白，其中，單藥治療有差異的蛋白有α球蛋白鏈、血清淀粉樣蛋白A；雙抗治療預后有差異的蛋白有α1-酸性糖蛋白1、肝素輔助因子2等。這意味著在蛋白組學的層面上發現了對于HRNICE人群有治療差異性的相關因素。而未來更多藥物蛋白組學的發現將對HR-NICE人群的精準化治療帶來更多的希望。

5 新型口服抗凝劑及抗血小板藥物的評估

目前被批準的新型口服抗血小板藥物的代表是普拉格雷和替格瑞洛。替格瑞洛不同于傳統的噻吩吡啶類氯吡格雷，無需代謝激活直接快速起效，不受CPY2C19基因多態性影響。血小板抑制和患者結局研究（Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO）發現，替格瑞洛組在復合終點事件包括心血管死亡、心肌梗死、卒中發生率方面明顯低于氯吡格雷組（9.8% vs 11.7%，P＝0.0003），總出血事件兩組無顯著差異[10]。PLATO卒中亞組分析顯示，無論之前是否有卒中史，替格瑞洛組均比氯吡格雷組減少復合終點事件率、總死亡風險，而不增加出血的風險。該研究證明了替格瑞洛在卒中患者中有明顯獲益的趨勢。前文所提及的SOCRATES研究是首個將替格瑞洛應用在HR-NICE人群的隨機、雙盲、對照研究，雖然整體結局未顯示出替格瑞洛優于阿司匹林，但是有多種情況提示使用替格瑞洛的安全性及有效性[8]。替格瑞洛聯合阿司匹林對非致殘性缺血性腦血管事件血小板反應性（Ticagrelor with Aspirin on Platelet Reactivity in Non-disabling Ischemic Cerebrovascular Events，PRINCE）研究[是一項前瞻性、隨機、多中心、開放標簽、陽性藥物對照、盲法評價結局試驗，對比替格瑞洛聯合阿司匹林與氯吡格雷聯合阿司匹林治療HR-NICE患者的抗血小板效果，在中國HR-NICE人群中分別評價兩種治療方案的有效性與安全性[11]。目前該研究已入組過半患者，期待其結果的公布。

普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類藥物，口服后需要經過肝臟代謝為活性產物，不可逆性結合血小板P2Y12受體。不同于氯吡格雷，CYP酶基因變異對普拉格雷的抗血小板聚集效果無明顯影響，因此普拉格雷抑制ADP誘導的血小板聚集作用較氯吡格雷強、起效更迅速，同時其抗血小板效力在不同患者的個體差異更小[4-5]。普拉格雷降低ADP誘導的血小板凝集作用強于氯吡格雷，起效時間快于氯吡格雷，兩藥均不可逆地抑制靶受體，因此普拉格雷停藥后藥效消除會有滯后。有研究發現，普拉格雷較氯吡格雷更易致出血[12]。但是目前尚無普拉格雷用于HR-NICE人群的相關研究，期待未來更多的設計精良的研究。

新型口服抗凝藥物是指不像華法林等傳統抗凝藥作用于多個凝血因子，而是僅抑制某一個凝血因子的藥物，其中凝血瀑布中最重要的兩個靶點分別為Xa和IIa。目前已上市的藥物主要有達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，主要應用于骨科、心內科，在卒中領域的研究也較多[13-15]，但目前尚無針對HR-NICE人群的研究，亞組分析的結果也許會給未來的臨床用藥帶來一些提示。

目前，各國指南均未推薦口服抗凝劑治療TIA及輕型卒中，因為大量臨床研究顯示口服抗凝劑治療比阿司匹林治療顯著增加出血風險，但隨著出血風險更低的新型抗凝藥物的上市，其能否有效用于預防TIA和缺血性卒中患者卒中發生風險，是否安全可靠，這些都是亟待解決問題。針對上述問題各國科學家設計或正在實施了相關臨床藥物試驗，如：達比加群治療TIA和小卒中研究（Dabigatran Treatment Following Transient Ischemic Attack And Minor Stroke，NCT01769703，DATAS）和DATAS II（NCT02295826）研究將在TIA和輕型卒中患者中驗證早期應用達比加群的安全性。

新型口服抗凝藥物和抗血小板藥物的研發將為HR-NICE人群精準化治療帶來新的思路和曙光，后續更多針對病因為栓塞性卒中的HR-NICE人群的抗凝研究也將會是一大熱點。

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