從東西方種族差異看缺血性卒中抗血小板治療策略選擇

王伊龍

卒中是中國成人致死和致殘的主要病因，且發病逐漸呈年輕化趨勢。與白色人種相比，中國45～74歲卒中首次發病率和死亡率更高[1-2]，而西方國家卒中發病率和死亡率總體低于東方人群[3]。基于中國國家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）[4]和我國短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）流行病學調查數據，近70%的患者為缺血性卒中，成人TIA年齡標準化患病率為2.27%，推算TIA現患人群數量約為2390萬，如此龐大的人群更加劇了未來卒中的疾病負擔[5]。抗血小板治療作為非心源性栓塞性缺血性卒中的二級預防手段，近年來眾多相關新研究不斷涌現，本文將對近期研究進展進行總結，同時結合東西方疾病特點差異，進一步探討適合亞洲人群缺血性卒中的抗血小板治療方案。

1 東西方缺血性卒中發病特點差異

與西方國家不同，亞洲缺血性卒中患者有其獨有特點。患者基線特征方面，蘇格拉底試驗（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）亞洲亞組分析顯示，亞洲患者首發年齡低，男性患者比例高，體質指數低，住院患者缺血性卒中的比例較高而TIA比例較低，血管危險因素少，但二級預防策略如抗栓及其他治療策略較差[6]；發病病因方面，西方國家心源性栓塞、顱外大動脈栓塞比例較高，亞洲則是顱內動脈粥樣硬化和小血管閉塞更為常見，由顱內動脈粥樣硬化性狹窄引起的卒中發病率，東亞人群遠高于白人（30%～50% vs 5%～10%），其中高血壓是最常見的危險因素，高達84%的卒中幸存者患有高血壓[7-8]；臨床結局方面，亞洲人群更易發生顱內血管病變，如顱內出血、腔隙性腦梗死，顱內頸動脈夾層，卒中復發、心肌梗死或死亡事件發生率接近非亞洲人群的2倍（10.6% vs 5.7%，P＜0.01）[6，9]。

從發病特點看，中國要做好卒中的防控工作，首先要做好患者的血壓管理，同時積極改善患者二級預防用藥依從性，借以降低卒中后復發事件的發生。

2 東西方缺血性卒中患者復發風險差異與抗血小板治療

國家衛生健康委員會腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室的數據顯示，我國門診卒中患者復發率高達40%，而美國每年新發卒中患者中，23%是復發性卒中[10]。大量研究證實缺血性卒中急性期及早進行藥物治療，能夠有效降低早期卒中復發風險。短暫性腦缺血發作和小卒中急診治療對早期卒中復發的影響（effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS）研究表明，TIA和輕型卒中患者癥狀發作24 h內早期加強治療可以大大降低后續3個月卒中的復發風險達80%（及時治療組 vs 延遲治療組：2.1% vs 10.3%，P=0.0001），且早期干預并未增加顱內出血或其他出血風險[11]。阿司匹林的最新研究結果顯示，阿司匹林的早期獲益被低估，它可顯著降低早期TIA/小卒中的復發風險，降低缺血性卒中復發風險達60%，這種早期獲益主要歸因于阿司匹林對缺血性卒中復發嚴重程度的降低[比值比（odds ratio，OR）0.42，95%（confidence interval，CI）0.26～0.70，P=0.0007]，卒中發作前應用阿司匹林是降低卒中嚴重程度的獨立保護因素（P=0.0005），這種保護作用潛在的生物機制仍需進一步探索。在探索聯合用藥之前，需要對阿司匹林的作用進行更加充分深入的研究。

作為新型口服抗血小板藥物，替格瑞洛可逆性結合血小板P2Y12受體，快速起效，可能有比氯吡格雷更可靠的抗血小板活性。SOCRATES研究納入13 199例40歲以上急性缺血性卒中或高風險TIA患者，發現替格瑞洛在降低90 d內卒中復發、心肌梗死、死亡事件發生率上并不優于阿司匹林（6.7% vs 7.5%，P=0.07）[14]。亞洲亞組分析發現，亞洲人群缺血性卒中復發率更高，相比于阿司匹林，亞洲急性卒中或TIA人群應用替格瑞洛治療后，卒中復發、心肌梗死或死亡事件發生率有下降趨勢（11.6% vs 9.6%，P=0.04）。SOCRATES的主要研究結果未達到預期假設，探索性的亞組分析為日后研究假設起到了一定的提示作用。

輕型卒中或TIA后一周內卒中復發風險高達10%，急性期抗血小板治療研究近年來也進一步探討了雙聯和三聯用藥的療效。快速評估預防卒中和TIA早期復發（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，FASTER）研究表明，與單用阿司匹林相比，早期阿司匹林氯吡格雷雙聯抗血小板治療可能有降低卒中復發風險的趨勢（7.1% vs 10.8%，P=0.19）[15]。氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高危患者中的應用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究進一步探討了輕型卒中及高危TIA患者急性期雙聯抗血小板的療效，結果顯示雙聯用藥顯著降低了卒中90 d復發率（10.6% vs 14.0%，P=0.006）。并且早期聯合用藥的獲益可在1年的隨訪時間內持續存在[16]。CHANCE研究的后續亞組分析對不同人群雙聯用藥的臨床獲益進行了探索：對于伴顱內動脈狹窄的患者，其卒中復發率高于不伴顱內動脈狹窄者（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001），但兩組患者雙聯用藥與阿司匹林單藥在預防卒中復發上沒有差異[17]；與血糖正常的患者相比，血糖調節異常的人群卒中復發風險升高，雙聯用藥降低卒中風險獲益可能不同[18]；腎功能受損人群雙聯用藥獲益也有所不同，雙聯用藥大大降低了腎功正常或伴有輕度慢性腎病患者卒中的復發[風險比（hazard ratio，HR）0.77，P=0.02]，對于中度慢性腎病患者，未觀察到降低卒中復發相關獲益（HR 1.00，P=0.99）[19]。

因為CHANCE研究入選的主要為中國人群，為了驗證雙聯抗血小板用藥在西方人群的獲益，美國新發TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）研究將招募5840例急性缺血性卒中或TIA患者，對氯吡格雷和阿司匹林聯合治療與單用阿司匹林療效進行對比，試驗尚在進行中，其結果將對西方人群卒中雙聯用藥起到一定的指導作用[20]。三聯抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency After Ischaemic Stroke，TARDIS）研究探索了三聯抗血小板治療的臨床獲益，結果顯示對急性缺血性卒中或TIA患者給予阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫三聯治療，卒中復發風險與阿司匹林/雙嘧達莫或氯吡格雷單藥治療無顯著差異（P=0.61），且有更多的出血事件和更嚴重的出血（嚴重出血P=0.013，致命性或嚴重顱內出血P=0.037），顯示三聯用藥的凈臨床獲益為中性（5.9% vs 4.9%，P=0.23）[21]。目前國內外指南尚未對三聯抗血小板治療有相應的推薦，臨床需充分評估患者復發及出血風險，依據指南推薦合理用藥。

3 東西方缺血性卒中患者出血風險差異

卒中抗栓治療的研究發現東亞人群比白人更容易發生出血[22]。隨機雙盲多中心臨床試驗—利伐沙班與阿司匹林聯合氯吡格雷或替卡格雷治療急性冠狀動脈綜合征安全性比較（A Study to Compare the Safety of Rivaroxaban Versus Acetylsalicylic Acid in Addition to Either Clopidogrel or Ticagrelor Therapy in Participants With Acute Coronary Syndrome，GEMINI ACS 1）研究顯示，地區差異與卒中患者的出血風險密切相關（P=0.0178），亞太地區相對于其他地區人群出血風險更高，是中歐地區出血風險的3.236倍（P=0.0135）。SOCRATES亞洲亞組分析顯示，亞洲人群嚴重出血風險比非亞洲人群高（0.7% vs 0.4%，P=0.04），主要原因是亞洲人群體質指數低、缺血性卒中住院率高而TIA住院率低。對于亞洲人群，研究中期結果發現，應用替格瑞洛的出血事件發生數高于應用氯吡格雷（P=0.001）[23]。

CHANCE研究顯示早期雙聯抗血小板治療未顯著增加患者出血風險，進一步的時程分析發現，雙聯治療僅在第一周顯著降低缺血性卒中復發風險達36%（P＜0.001），從第10天開始，由雙聯用藥引發的出血事件數量超過了其所減少的卒中復發數量[16，24]。因此，雙聯用藥主要是TIA或輕型卒中急性期的短期早期獲益，主要體現在用藥前兩周。長期雙聯用藥不能降低卒中復發風險，反而增加出血風險[25-26]。中國缺血性卒中和TIA二級預防指南對雙聯治療的人群及療程均提出了推薦意見：發病24 h內的急性非心源性輕型卒中或TIA患者，及早應用阿司匹林氯吡格雷雙聯用藥治療21 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；發病30 d內伴顱內動脈嚴重狹窄的缺血性卒中或TIA患者，及早應用阿司匹林氯吡格雷雙聯用藥治療90 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規長期應用阿司匹林氯吡格雷雙聯抗血小板治療[27]。

4 抗血小板治療反應多樣性

亞洲人群的生活方式和基因背景與西方人群不同，在血栓形成、出血傾向以及對P2Y12受體抑制劑的應答方面均有顯著差異。對于急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療，東亞人群和白人間存在“東亞悖論”：即在氯吡格雷與阿司匹林雙聯用藥過程中，東亞人群表現出更高水平的血小板活性，但是經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后缺血事件的發生率與白人相似或更低，這可能與不同種族間的基因多態性差異有關；另外，東亞人群與白人相比，抗血小板“治療窗”不同，在同等高血小板反應性水平上，白人更易發生缺血，東亞人群更易發生出血，東亞人群理想血小板活性治療窗相比于白人可能右移[22]。

氯吡格雷的臨床療效與患者CYP2C19等位基因編碼和多態性有關[28]。與白人相比，東亞患者接受氯吡格雷治療后存在高血小板反應性，主要原因可能是東亞人群攜帶更高比例的CYP2C19功能缺失型等位基因（東亞人群 vs西方人群：～65% vs ～30%）[22]。CHANCE研究顯示中國人群CYP2C19功能缺失等位基因攜帶率達58.8%，此類人群更容易發生臨床不良事件，卒中復發風險顯著升高（9.4% vs 6.7%，HR 1.46，95%CI 1.05～2.13，P=-0.047），未攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，氯吡格雷阿司匹林聯合治療可降低卒中復發風險（6.7% vs 12.4%，P＜0.01）[29]。最新的薈萃分析結果也顯示，經氯吡格雷治療的卒中或TIA患者，攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，其卒中復發風險是不攜帶此基因患者的1.92倍[12.0% vs 5.8%，相對危險度（relative risk，RR）1.92，95%CI 1.57～2.35，P＜0.001][30]。這是因為CYP2C19基因異常編碼，產生無功能的蛋白質，氯吡格雷無法代謝為有功能的化合物，從而發生氯吡格雷抵抗[31]。

替格瑞洛不需經過肝臟CYP450酶代謝，作用比氯吡格雷更具優勢。血小板抑制與患者預后（PLATelet inhibition and patient Outcomes，PLATO）基因亞組研究分析顯示，對于任何基因型的患者，替格瑞洛主要終點事件的發生率均比氯吡格雷低。但替格瑞洛存在明顯的呼吸困難等不良反應，并增加了不需要醫療干預的輕微出血，呼吸困難常在用藥早期出現，從而可能潛在影響患者用藥依從性[32-33]。

阿司匹林是卒中患者抗血小板治療的基石，循證證據最為充分。其抗血小板作用不受CYP2C19基因代謝影響，早期使用能夠降低6周內缺血性卒中復發風險達60%，降低致殘和致死性缺血性卒中風險達70%，無禁忌證患者卒中發作后24～48 h內均應盡早進行阿司匹林治療，并小劑量長期維持[12，34]。

5 總結

缺血性卒中疾病負擔日益加劇，亞洲患者存在高復發風險和高出血風險兩大挑戰，臨床用藥應同時兼顧抗血小板治療的療效及安全性，對于輕型卒中及高危TIA患者，急性期給予短期雙聯治療可以有效預防卒中復發。由于雙聯用藥顯著增加腦出血風險，臨床上應遵循指南推薦，選定適宜人群及治療療程，避免長期雙聯治療，長期二級預防首選單藥治療。無論是急性期治療還是長期二級預防，阿司匹林是抗血小板治療的基石。同時，鑒于亞洲人群的基因特性，針對亞洲人群抗血小板治療的精準醫療策略仍需進一步探索。

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