多模態磁共振成像在血管性認知障礙診斷中的研究進展

戰揚，崔文韜，韓瓔

作者單位 1264200 威海山東大學（威海）機電與信息工程學院

2首都醫科大學宣武醫院神經內科

3北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所

4北京市老年病醫療研究中心

5國家老年疾病臨床醫學研究中心

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由于腦血管及其危險因素導致的認知損害癥狀由輕到重的一系列綜合征，是癡呆的第二大常見原因，被認為與腦微血管功能障礙有關[1-2]。由于VCI尚處于病情可逆階段，如果在早期被發現，臨床干預就有延緩其進展的時機，因此對VCI患者進行規范的診斷十分重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以無創地觀察患者在疾病發展過程中腦結構及腦功能的變化，測量空間的萎縮模式以及觀察疾病的演變過程。目前針對VCI的MRI研究越來越多，但是由于VCI病灶部位多變、類型多樣，因此研究的重點逐漸轉向VCI最具代表性的亞型之一——皮層下缺血性腦血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD），SVID主要病因是小血管病變（small vessel disease，SVD）。

1 結構磁共振成像研究進展

結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）通過T1加權成像（T1weighted imaging，T1WI）、T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等參數序列，可以高精度測量大腦皮層的厚度、密度、容積等形態學結構改變，定量識別病灶。VCI結構影像顯示的病變多位于頂葉皮質、海馬、基底節區等部位，以白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性梗死（lacunar infarcts/lacunes）及腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）為主要表現形式[3]。

1.1 白質高信號 通過研究不同腦白質區域內病變體積與認知障礙之間的關系，發現腦室周圍白質缺血性病變與額葉皮層變薄和執行功能障礙有關[4]。在此研究的基礎上，對SVD患者的皮層厚度進行測量，發現SVD患者信息處理速度的缺陷與左側內側額葉皮質（medial frontal cortex，MFC）和右側枕顳葉皮質（occipitotemporal cortex，OTC）區域變薄相關[5]。通過計算受WMH影響的腦白質體積，并將其用作基于體素的形態學測量和皮層厚度分析中的協變量，結合高斯過程模型回歸（gaussian process model regression，GPR）方法，證實隨著WMH體積的增加，會表現出枕葉、后上顳葉、扣帶、中額葉和眶額葉皮層變薄[6]。

隨著越來越多的大型隊列研究的開展，數據集的規模越來越大，對MRI進行WMH手動分割變得越來越困難，對多模式、靈活、可自由使用的自動化分割工具的需求變得更加迫切。腦強度異常分類算法（brain intensity abnormality classification algorithm，BIANCA）是一種可以在大型隊列研究中自動進行WMH分割的可靠方法，通過對主要是神經退行性認知障礙和主要是血管性認知障礙兩組患者進行試驗，證明BIANCA是手動分割WMH的有效替代[7]。自動分割方法多需要進行煩瑣的圖像處理，一種基于估算全局最優閾值強度的自動WMH分割算法被提出，在16個立體FLAIR圖像上進行試驗，自動分割的WMH和手動分割的WMH之間的組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）為0.9758（P＜10-11），在另一驗證數據集中也獲得ICC值為0.9941（P＜10-11）的結果，證明這一自動WMH分割算法可應用于不同掃描儀獲得的圖像，并且無需任何參數調整，更適合大型隊列研究[8]。

1.2 腔隙性腦梗死 除了WMH，腔隙性梗死也是VCI的sMRI標志物[9]。在散發性SVD中調查的腔隙性腦梗死的數量和總體積與認知功能之間的關系，證明腔隙性腦梗死是信息處理速度和執行功能受損的重要標志，是VCI的重要預測因子[10]。然而由于不同大腦區域內腔隙性梗死不同以及其他相似結構的存在，人工標注腔隙性梗死是一項困難的工作。一種基于深度卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN）的二階段自動方法被提出，該方法使用完全卷積網絡進行候選檢測，并使用三維卷積網絡減少假陽性，在隨后的試驗中，該方法可以檢測出97.4%的腔隙性梗死，證實了其應用價值[11]。

1.3 腦微出血 CMBs也是SVD病變的一部分，可以用于研究SVD及其對老化和神經變性的影響[9]。研究發現頭頂枕葉和腦島中的CMBs的增加與執行功能缺陷相關[12]。基于多回波采集重度T2

*WI三維梯度回波序列（enhanced gradient echo T2star weighted angiography，ESWAN），結合彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術評估腦白質連接和體積測量，發現CMBs數量與患者注意力執行功能之間存在明顯的線性相關性，在進行性病程中的不同階段，CMBs在與血管或退行性病變的相互作用模式中引起認知功能障礙[13]。

除了對WMH、腔隙性梗死及CMBs的研究外，研究發現增加的血管周圍間隙（perivascular spaces，PVSs）與認知功能的衰退相關[14]，因此，PVSs的定量研究也十分重要。隨著7T MRI掃描儀信噪比的增加，即使在健康受試者掃描的MRI圖像中也可以顯示PVSs[15]。然而，隨著可見PVSs數量的增加，以及PVSs和腔隙性梗死的外觀非常相似，臨床醫師必須檢查多個視圖以獲得準確的PVSs描繪，手動描繪變得越來越具有挑戰性。有研究者提出了一種基于學習的PVSs自動分割方法，使用腦解剖結構和血管信息來確定感興趣區域（region of interest，ROI），在模擬實驗中，對比于其他3種PVSs分割方法，本方法僅將1.6%的腔隙性梗死誤檢測為PVSs（其他3種PVSs分割方法假陽性率分別為11.8%、22.4%和2.0%），在分割準確性方面超過其他PVSs分割方法，可以用于PVSs形態的定量研究[16]。

2 功能磁共振研究進展

靜息態功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）是廣泛用于研究大腦網絡的主要工具之一，可以將認知與腦功能更好地結合在一起，研究VCI患者腦功能活動的改變與認知功能障礙的關系。rs-fMRI中區域一致性（regional homogeneity，ReHo）與低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可對腦的局部活動情況進行觀察。通過分析76例皮層下血管性認知障礙（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）患者的蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment battery，MoCA）評分、色詞實驗評分以及rsfMRI的ReHo指標發現，ReHo與MoCA評分之間存在顯著負相關，認知功能障礙更嚴重的患者左后小腦的ReHo水平更高，ReHo和色詞實驗評分之間呈顯著正相關，在執行功能較差的患者雙側中央扣帶皮層中具有較高的ReHo[17]。對VCI患者和正常老年人的ALFF的測量發現，VCI組的頂葉回包括雙側下頂葉、頂上葉和楔前葉中ALFF顯著降低，雙側前扣帶回、內側額上回、眶額回、右側額中回和右側輔助運動區的ALFF值顯著增加[18]。

越來越多的研究者開始關注全腦的功能連接異常，認為通過腦功能網絡的連接異常可以在早期識別出VCI患者。基于圖論的復雜腦網絡分析受到了廣泛的關注，為研究全腦網絡的異常提供了新方法。圖論是一套可用于量化復雜網絡連接模式的工具，基于邊的數量和分布，通過計算各種度量來描述全局和局部連通性[19]。研究者基于自動解剖標記（automated

anatomical labeling，AAL）圖譜，將大腦劃分為90個ROI，從定義的ROI和血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號中構建全腦功能網絡，在對比皮層下非癡呆缺血性血管性認知障礙患者（subcortical

ischemic vascular cognitive impairment no dementia，SIVCI-ND）、皮層下缺血性血管性癡呆患者（subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD）及正常對照者的全腦功能網絡后發現，全球效率和局部效率這兩項網絡功能組織指數隨著認知功能障礙加重而下降，這一結果反映了信息在腦網絡整體和局部傳遞能力的下降，表明大腦連接網絡隨著認知障礙加重而逐漸中斷，大腦區域之間的連接數量減少[20]。

3 彌散張量成像技術研究進展

通過DTI可以對腦白質進行更詳細地研究，該技術是一種無創性MRI技術，可提供關于腦白質纖維束微觀結構和完整性的詳細信息[21-22]。腦結構網絡也可以通過DTI數據集來構建，運用基于圖像的分析方法，對AAL圖譜劃分的90個腦區的皮層和皮層下大腦區域的結構連通性進行了評估，發現SVD患者的腦部網絡連通性顯著降低，網絡連接密度較低，并且全腦和局部效率均有所降低，還表現出信息處理速度和執行功能下降[23]。

迄今為止，分數各向異性（fractional anisotropy，FA）、平均擴散系數（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數（axial diffusivity，AXD）和徑向擴散系數（radial diffusivity，RD）等4種DTI衍生指數被用來反映腦白質的微觀結構和損傷[24]。在扣帶束的6個不同的ROI中，研究者結合基于空間統計（tract based spatial statistics，TBSS）的方法，發現FA與即時記憶、延遲回憶、延遲識別和整體語言記憶呈正相關，表明扣帶結構完整性的喪失與語言和記憶能力受損相關[25]。研究發現特定區域的腦白質結構完整性的破壞與相應的認知域損害相關，扣帶回白質結構的損害導致了語言記憶受損[26]。

體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像可以同時獲得灌注和擴散信息[27-28]。將IVIM技術應用于SVD的識別，發現SVD患者腦內正常組織的灌注體積分數和實質擴散系數高于健康對照組，這一結果顯示了IVIM成像在區分SVD患者與健康老年人方面的潛力[29]。

4 前景與展望

MRI已成為研究人腦功能架構的一種重要工具，單一模態的影像學手段只能從某一個角度對大腦進行觀測。由于認知障礙表現的異質性、病理生理學機制復雜性，很難通過單一模態的影像學手段將VCI與MCI區別。可以將多種模態的影像學技術根據不同優勢相結合，取長補短，更全面地反映VCI所導致的結構和功能的變化，為探索疾病對大腦結構功能特性的影響提供了更為全面可靠的信息，是未來腦成像研究的一個重要發展方向。另外，由于腦影像數據獲取和分析過程中會存在各種噪聲和干擾，建立大樣本多中心數據庫是未來的一個發展方向。增大樣本含量可以減少數據采集分析過程中的噪聲和干擾，增加結論的準確性，為識別VCI提供有力的科學依據。