白藜蘆醇激活SIRT1對抗年齡相關性疾病機制的研究

梁冬冬，劉少奎

（大連大學附屬中山醫院循環內科，遼寧 大連 116000）

白藜蘆醇（Resveratrol，RSV）是多種子植物如葡萄等在刺激中所產生的一種天然的植物抗毒素，作為Sirt1激活劑，長久以來因其促進健康，抵抗衰老和增強免疫的特性而受到高度評價，本文針對白藜蘆醇激活SIRT1對抗年齡相關性疾病的進展進行綜述。

1 衰老相關疾病

衰老是隨年齡增長機體組織、器官功能退化的過程[1]。研究顯示老齡是多種疾病的高危因素，如動脈粥樣硬化等一系列與年齡相關的疾病，通常稱為老年疾病[2]。衰老是生物體不可避免的自然過程[3]，但由于同時受多種內外因素共同作用，可以嘗試通過藥物干預延緩衰老[4，5]。隨著世界范圍內的人口老齡化問題日益突出，尤其是我國目前老齡化嚴重，了解衰老的機制，發現延緩衰老的新方法至關重要。

2 白藜蘆醇激活SIRT1

白藜蘆醇化學名稱為（E）-3，5，4-三羥基二苯乙烯，其為許多植物受到不良環境刺激時產生的一種植物抗毒素[6]，是目前較強的天然激活SIRT1（NAD～+依賴的去乙酰化酶，長壽因子）的植物化學物[7]，在大量體內外研究中證實具有抗氧化，抗自由基，抗腫瘤，抗炎和心臟保護作用[8]。SIRT1是哺乳動物sirtuins中研究最充分的成員，SIRT1過表達可以對抗氧化應激，保護血管，通過熱量限制等，對細胞的生存、凋亡、衰老等生理活動起著十分重要的調節作用[9]，通過提高SIRT1活性可以提高生活質量和延長壽命[10]。白藜蘆醇可以直接或者間接激活SIRT1[11]起到抗氧化和激活SIRT1基因等有效防止或者延緩很多老年相關疾病的發生和發展[12]。

3 SIRT1與氧化應激

1955年，Dr.Harman表示過多自由基產生引起衰老，導致細胞變形、突變、衰老和凋亡[13]。維持體內氧化還原反應平衡，可以延長壽命和推遲衰老[14]。白藜蘆醇激活SIRT1抗氧化，減少ROS的產生，上調抗氧化系統的功能[15]介導了其抗衰老作用。

4 SIRT1與血管內皮細胞

SIRT1通過eNOS（一氧化氮合酶）或者通過NF-kB/P65信號通路減少內皮組織因子，如凝集素3表達，減少血管內皮血栓形成，并在心肌缺血再灌注損傷中，通過下游分子eNOS、NF-kB通路，發揮急性保護作用。內皮功能障礙可能是由于一氧化氮（NO）的合成和或內皮細胞的失活引起的[16]。在生理條件下，血管NO主要由eNOS產生。過度表達的eNOS可能誘發SIRT1激活，細胞中起保護作用。SIRT1被認定為血管內皮細胞內穩態的關鍵調節器，控制血管生成、內皮細胞衰老和功能障礙[17]。白藜蘆醇，已經被證明通過刺激內皮的SIRT1調節內皮依賴性的血管舒張和生物可用性NO，刺激eNOS活性并增加內皮細胞NO。也有報道稱，SIRT1與eNOS的相互作用在內皮細胞中增加了SIRT1表達，對抑制內皮細胞衰老有重要作用[18]。

5 SIRT1與動脈硬化及血管平滑肌細胞

動脈粥樣硬化是心血管系統疾病中最常見的疾病，是全球發病率和死亡率的主要原因[19]。實驗證實，血管平滑肌在動脈中的可塑性和信號傳導通路中的作用，與早期血管老化的生理相關。白藜蘆醇可能是誘導血管平滑肌細胞分化的獨特藥物。白藜蘆醇增加SirT1水平，它促進了VSMC分化，增強血管平滑肌體外收縮能力，修復受損細胞，維持血管彈性。低劑量白藜蘆醇通過sirt1介導的AKT激活刺激分化，而高劑量白藜蘆醇刺激分化，通過ampk介導的mTORC1途徑抑制，從而激活AKT[20]。因此白藜蘆醇激活SIRT1途徑，抗炎抗氧化和抑制平滑肌細胞老化增殖是抗動脈粥樣硬化的重要途徑。

6 SIRT1與肥厚性心肌病

心肌肥厚是心血管疾病發生的獨立危險因素。腎素-血管緊張素系統（ RAS），持續激活可使心肌發生肥大、纖維化和壞死，損害心臟功能，最終導致心臟功能由代償逐漸走向失代償。白藜蘆醇可激活Sirt1，抑制AngⅡ誘導的心肌細胞肥大，降低乙酰化FoxO1的表達有關，提示Sirt1可能是治療心肌細胞肥大的潛在靶點[21]。

7 展 望

白藜蘆醇是Sirt1的激動劑，具有抗氧化、抗動脈粥樣硬化、防治代謝性疾病、抑制細胞增殖等生物學活性。研究顯示它能夠抑制血小板的聚集、舒張血管、降低血液的粘稠度，可以用來治療冠心病、高脂血癥及缺血性心臟疾病。體內外研究表明，白藜蘆醇能夠通過激活Sirt1而產生重要的器官保護、治療疾病、延緩衰老作用，進而發揮預防各種年齡相關疾病、延長預期壽命的潛在作用，有望成為心血管疾病乃至衰老相關疾病的有效治療靶點。

[1]宋朝春,等.衰老及抗衰老藥物的研究進展[J].中國生化藥物雜志,2015,35(01):163-170.

[2]彭 靜,李 剛.Sirtuins抗衰老相關的心血管疾病的研究進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,708:3549-3551.

[3]王東梅.不可避免的人體衰老[J].農村青少年科學探究,2017,04:33.

[4]翁玉芳.天然來源的抗衰老先導化合物的化學結構及作用機理研究[D].浙江大學,2011.

[5]周玉枝,等.衰老動物模型的研究及其在抗衰老藥物活性篩選中的應用[J].中草藥,2017,4806:1061-1071.

[6]張春霞.白藜蘆醇和熱量限制對衰老大鼠長壽基因SIRT1作用機制的比較研究[D].湖北中醫藥大學,2016.

[7]Howitz K.T.Small molecule activators of Sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan[J].Nature,2003,425(6954):191-196.

[8]Park E.J.Pezzuto J.M.The pharmacology of resveratrol in animals and humans[J].Biochim Biophys Acta,2015,1852(6):1071–1113.

[9]He N, Zhu X. Res inhibits the hydrogen dioxide-induced apoptosis via Sirt1 activation in osteoblast cells[J].Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(11):1779-86.

[10]Hubbard B.P.Sinclair D.A. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases.Trends Pharmacol[J].Sci. 2014;35(3):146–154.

[11]Hubbard B.P.Sinclair D.A. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases[J].Trends Pharmac ol,Sci,2014,35(3):146–154.

[12]張春霞,等.白藜蘆醇的延緩衰老作用及應用前景[J].中國老年學雜志,2015,3523:6915-6918.

[13]趙保路,等.自由基、營養、天然抗氧化劑與衰老[J].生物物理學報,2010,2601:26-36.

[14]張翠利,等.活性氧自由基與細胞衰老關系的研究進展[J].廣州化工,2015,4319:5-7.

[15]李波漩.白藜蘆醇依次誘導復制壓力和氧化壓力驅動p53-CXCR2通路介導的腫瘤細胞衰老[D].山東大學,2017.

[16]Strawn WB.iPathophysiological and clinical implications of AT(1)and AT(2)angiotensinIIreceptorsinmetabolicdisorders:Hypercholes terolaemia anddiabetes[J].Drugs62,2002,1:31–41.

[17]Paschalaki KE,Starke RD.Dysfunction of endothelial progenitor cells from smokers and chronic obstructive pulmonary disease patients due to increased DNA damage and senescence[J].Stem Cells.2013;31:2813–2826.

[18]Ota H,Akishita M.Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice: Protective role of eNOS and SIRT1[J].PLoS One,2012,7:e29598.

[19]Lacolley P,Regnault V.Vascular Smooth Muscle Cells and Arterial Stiffening:Relevance in Development, Aging, and Disease. Physiol Rev.2017,97(4):1555-1617.

[20]Thompson AM,Rzucidlo EM.Res induces vascular smooth muscle cell differentiation through stimulation of SirT1 and AMPK[J].PLoS One,2014,8;9(1):e85495.

[21]Xiaoyuan S,Xinzhong H.[Effect of res on ang IIinduced cardiomyocytes hypertrophy and FoxO1/MnSOD signaling pathway][J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2015,43(8):718-23.