左卡尼汀合成工藝改進

吳 靜， 閻 歡， 劉九知， 于河舟

(東北制藥集團股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

左卡尼汀，又稱左旋肉堿，化學名稱：(R)-3-羥基-4-(三甲基胺基)丁酸鹽，結構式為：

左卡尼汀為人體代謝所必需，被認為是“類維生素”的營養素，臨床上有許多應用,對左卡尼汀缺乏癥、心血管疾病、高血脂、透析的腎病、肝硬化和糖尿病等均有療效或輔助治療作用，已被世界衛生組織規定為法定多用途營養劑，我國衛生部也已將左卡尼汀列入營養強化劑.

目前文獻報道左卡尼汀的制備方法概括劃分為化學合成法[1-5]、提取法[6]和生物合成法[7-8].提取法和生物合成法由于提取純化的步驟較多，且產量較低，難以形成規模生產.

近期報道的化學合成法主要有以下4種：(a)以環氧氯丙烷為起始原料，采用(S)-Salen Co 催化劑經過動力學拆分得到右旋環氧氯丙烷，其與三甲胺鹽酸鹽反應制得季銨鹽，再和氰化鈉反應，經過水解得到左卡尼汀[1]；(b)以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，在手性催化劑{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}作用下,于高溫經催化氫化制得(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯,再與質量分數為45 %的三甲胺水溶液在高溫反應24 h轉化為左卡尼汀[2]；(c)以氯乙醛和乙烯酮為原料，在催化劑三甲硅基奎寧作用下，合成β-內酯，進一步與三甲胺反應生成左卡尼汀[3]；(d)以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，在手性催化劑L-酒石酸修飾的Ni-B/SiO作用下低溫氫化還原，得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再與質量分數為33 %的三甲胺反應生成左卡尼汀[4-5].

方法(a)工藝路線長，設備投資大，并且用到劇毒氰化鈉，危險性強，環境不友好，三廢處理困難，并且需要拆分，造成收率低且制造成本高.方法(b)已申請專利，采用的{[Ru(p-cymene)I(+)TMBTP]I}手性催化劑沒有工業化生產，制備工藝復雜，成本極高，不能用于工業化生產；其用質量分數為45 %的三甲胺水溶液進行胺化、水解制備左卡尼汀，存在溫度高、反應時間長，導致副反應多、雜質多、收率低(僅為有70 %)等問題.方法(c)路線優點是原料易得，價格便宜，缺點是乙烯酮為有毒氣體，不易保存，操作條件苛刻，催化劑三甲硅基奎寧不易得，且有毒.方法(d)雖然申請了中國專利，但有文獻報道對映體選擇性差，(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的純度低，且催化劑L-酒石酸修飾的Ni-B/SiO2沒有銷售.

目前有文獻[9]報道以4-氯乙酰乙酸甲酯為原料，以甲醇為反應溶劑，在90～120 ℃條件下，采用高效廉價的Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]手性還原劑不對稱氫化得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯，收率為95 %.該方法所得到的(R)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯的純度高，且催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]有市售.雖然該文獻合成目標為(R)-4-氯-3-羥基丁酸甲酯，而且沒有進一步合成下游系列產品，但對我們進行左卡尼汀的合成工藝改進提供了很好的借鑒.

在查閱、分析和綜合大量文獻的基礎上，對左卡尼汀合成工藝進行改進：以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，以乙醇為反應溶劑，在60 ℃條件下，采用Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]手性還原劑不對稱氫化得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，收率為98 %；再采用氫氧化鉀與質量分數為25 %的三甲胺水溶液的混合物在室溫條件下“一鍋法”進行胺化、水解，制備左卡尼汀.該方法收率高，避免使用劇毒的氰化鈉，環境友好，三廢易于治理.“一鍋法”制備左卡尼汀操作簡單，溫度適宜，避免了由于溫度高、反應時間長所導致的副反應多、雜質多、收率低等問題，適合工業化大生產.

左卡尼汀的合成路線：

1 實驗部分

1.1 主要儀器和藥品

Waters′ ACQUITY UPLC-Xevo TQ 超高效液相色譜-質譜聯用儀，沃特世科技(上海)有限公司；SGW X-4顯微熔點儀，上海安亭科學儀器廠；SGW-2自動恒溫旋光儀，上海儀分科學儀器有限公司.

4-氯乙酰乙酸乙酯，浙江蘭溪市靈申化工廠生產；Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]，北京伊諾凱科技有限公司生產；其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產，所用試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 (R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的合成

向0.5 L氫化高壓釜中加入4-氯乙酰乙酸乙酯100 g(0.608 mol)、催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]0.1 g和88 g乙醇，密閉反應釜，通氫氣置換反應釜中的空氣3次，保持反應釜的壓力為5 MPa，升溫至60 ℃，攪拌1 h，然后降溫至室溫.反應液減壓濃縮，剩余棕色油狀物高真空蒸餾，在壓力達到并穩定在5 mmHg時，接收沸程在93～95 ℃的餾出物，得無色透明液體(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯99.2g,收率98.0 %，旋光純度為99 %.

1.2.2 左卡尼汀化合物的制備

將300 g純化水加入到1 000 mL 四頸瓶中，室溫條件下加入38.3 g(0.683 mol)氫氧化鉀，攪拌至固體全溶.滴加質量分數為25 %的三甲胺水溶液240 g.滴畢，繼續滴加99.2 g(0.595 mol)(R)-4-氯3-羥基丁酸乙酯.滴加結束后繼續反應12 h.滴加濃鹽酸調pH值為6，用732型陽離子樹脂柱純化.

加入反應液，控制柱下流速≤0.5 L/h，加料畢，向樹脂柱中加入純化水，開始控制柱下流速≤0.5 L/h，測柱下排液pH值為6時結束.加入質量分數為4 %～6 %的稀氨水，控制柱下流速≤0.2 L/h，當柱下排液的pH值為7時開始接收，pH值>8停止接收.接收液旋干，得白色固體左卡尼汀產品86.4 g，收率90.1 %，總收率88.3 %，比旋度為-29.8°(c=1,H2O).經過質譜(圖1)和熔點方法確認了結構，LC-MS:M=161；熔點：204.5～206.3 ℃.

圖1 質譜

2 結果與討論

2.1 工藝優化

為了尋找合成(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的最佳工藝條件，分別考察了催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]的用量、反應溫度和反應壓力對純度和收率的影響.

2.1.1 催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量對還原產物光學純度的影響

只改變Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化劑用量，其余反應條件同1.2.1，考察催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量對還原產物光學純度的影響，結果見表1.由表1可見：既保證光學純度又考慮成本，Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化劑在此反應條件下的最佳用量為0.1 g.

表1 催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量對還原產物光學純度的影響

2.1.2 反應溫度對反應時間和收率的影響

只改變反應溫度，其余反應條件同1.2.1，考察還原反應溫度對還原反應時間和收率的影響，結果見表2.由表2可見：反應溫度為60 ℃可使還原反應獲得的收率最高，為98.0 %，反應溫度過高或過低對反應收率均產生負面影響.

表2 反應溫度對反應時間和收率的影響

2.1.3 反應壓力對還原反應時間的影響

只改變反應壓力，其余反應條件同1.2.1，考察反應壓力對還原反應時間的影響，結果見表3.由表3可見：綜合反應效率與安全，在此條件下的最佳反應壓力為5 MPa.

表3 反應壓力對反應時間的影響

2.2 實驗結果

綜上所述，合成(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的最佳條件為：原料4-氯乙酰乙酸乙酯為100 g時，催化劑Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]用量為0.1 g，反應溫度為60 ℃，反應壓力為5 MPa，反應時間為1 h，收率98.0 %.

3 結 論

采用4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，在Ru(OCOMe)2[(S)-BINAP]催化下以乙醇為反應溶劑，經過手性還原反應制得(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再采用氫氧化鉀和質量分數為25 %的三甲胺水溶液的混合物在室溫條件下“一鍋法”進行胺化、水解制備左卡尼汀，并且考察了合成(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的最佳反應條件，總收率88.3 %，比現有的合成工藝收率顯著提高. 摒棄了現有左卡尼汀合成工藝步驟繁瑣、需要用到劇毒氰化物的不利因素，全新的左卡尼汀合成工藝原料易得，操作簡單，綠色環保，適合工業化生產.

[1] 沈大冬,朱錦桃.L-(-)-肉堿的合成[J].中國醫藥工業雜志，2006,37(12)：801-803.

[2] 白君林，張曉娟，熊飛，等.一種l-肉堿及其中間體的制備方法：CN102952028A[P].2013-03-06.

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