1 550nm非剝脫性點陣激光聯合Q開關Nd：YAG激光治療黃褐斑的療效觀察

吳 磊，蔡美紅，陳小建，陳玲玲，黃獻琛，師 逢

（南京醫科大學附屬蘇州市立醫院本部皮膚性病科 江蘇 蘇州 215006）

黃褐斑（Melasma）是一種好發于面部的色素增加性皮膚病，常表現為兩頰和前額部的黃褐色斑片，對稱分布呈蝴蝶狀，輕者淡黃色或淺褐色，重者深褐色或淺黑色，女性多見，從青春期到絕經期女性大多均可發生，也可見于少數男性。黃褐斑病程較長，病因復雜，目前對其治療缺乏特殊有效的方法，主要包括口服藥物、化學剝脫、物理磨削及外用藥物等，但效果均不滿意[1-2]。

目前，已經有許多研究證明，對于黃褐斑的光電治療，大光斑低能量Q開關Nd︰YAG激光（Q-Switch Nd:YAG,QSNY）安全有效[3]。但隨著QSNY治療的普遍開展，其復發率高、色素脫失等不良反應也日益受到大家的重視。近年來，非剝脫性點陣激光（Non-ablative Fractional Photothermolysis，NFP）已成為治療黃褐斑的新熱點。楊鵬等[4]報道1 540nm非剝脫性點陣激光治療黃褐斑療效明確，不良反應發生率低。而Karsai[5]研究認為1 550nm NFP對于黃褐斑的治療，與防曬霜相比，早期療效較為明顯，而最終療效并沒有明顯差異性。Barysch等[6]研究發現，對于Fitzpatrick I、Ⅱ型皮膚的黃褐斑，1 540nm NFP療效明確，對于Ⅲ型及以上的黃褐斑患者，則缺乏足夠的證據證實其有效性。

在臨床工作中，國內外學者均認為黃褐斑應采取多種方案聯合治療。目前，常采用的方法包括大光斑低能量QSNY激光聯合氨甲環酸口服，強脈沖光（Intense Pulse Light,IPL）聯合大光斑低能量QSNY激光等，國內缺乏NFP聯合QSNY治療黃褐斑的臨床研究。因此，筆者針對Ⅲ～Ⅳ型皮膚為主的中國人群，采取單中心、半臉，隨機、研究者單盲的方法，研究大光斑低能量QSNY聯合1 550nm NFP在黃褐斑的光電治療中，NFP是否可作為傳統的大光斑低能量QSNY的有效補充。

1 臨床資料

1.1 一般資料：19例患者來自2014年9月-2015年12月筆者科室門診，均為女性。皮膚類型Fitzpatrick Ⅲ～Ⅳ型，年齡32～56歲，平均年齡47歲。依據中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組擬定的診斷標準[7]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對稱分布，無炎癥及鱗屑；②無明顯自覺癥狀；③女性多發，主要發生于青春期后；④病情可有季節性，常夏重冬輕；⑤排除其他疾病引起的色素沉著。所有病例均由南京醫科大學附屬蘇州醫院皮膚科副主任醫師以上確診，并由固定人員進行激光操作。所有患者均被告知研究目的、風險、利益以及治療的潛在并發癥，并簽署知情同意書。

1.2 排除標準：①面部有活動性單純皰疹或病毒疣；②有瘢痕體質及色素沉著特異質史；③妊娠或哺乳期女性；④不能做到術后避光，不能遵醫囑按時回訪者；⑤近2個月內有暴曬史；⑥近6個月內使用過維A酸類藥物（口服或外用）者；⑦近期曾使用換膚及剝脫性祛斑產品者；⑧近6個月接受過IPL等其他光電治療者；⑨皮膚表面有損傷者。

2 方法

2.1 儀器及參數：QSNY激光：采用美國HOYA Conbio公司的Medlite C6皮膚激光治療儀，波長1 064nm，能量密度1.5～3.0J/cm2，光斑6～8mm，頻率10Hz；NFP激光：采用深圳GSD公司GP915點陣光療儀，波長1 550nm，光斑直徑15mm，單點能量30～40mJ，重疊10%～20%，掃描密度2～3遍。

2.2 研究方法：每位研究對象的雙側面部分別隨機分為單獨QSNY激光組以及QSNY聯合1 550nm NFP激光組。首次治療前，患者被要求先使用貝德瑪潔膚液及絲塔芙洗面奶充分卸妝及清潔面部，然后雙側面部給予QSNY激光治療。醫師和患者均佩戴防護眼鏡，面部皮膚常規消毒，治療時，醫師手握激光器輸出端，治療頭與皮膚間距0.5～1.0cm，垂直于皮膚表面平行均勻掃描整個面部1次，再對局部皮損掃描2～3次，治療終點為皮損輕微發紅。一般膚色越深，能量密度相應降低，膚色越淺，能量密度相應提高，每次治療間隔2周，共治療10次。QSNY治療完成后，隨機選擇一側面部接受4次1 550nm NFP激光治療，每次治療間隔6周。患者被要求在治療過程中避免使用其他美白手段及避孕藥，治療過程中及治療后均使用廣譜防曬霜（SPF≥30，PA++/+++）。

2.3 結果評估：黃褐斑皮損面積和嚴重度指數（melasma area severity index, MASI）[7],按照黃褐斑的面積（area，A）、顏色深度（darkness，D）和顏色均勻性（homogeneity,H）進行定量。色素沉著面積評估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10%,四個區域進行評估。依色素斑在這四個區域的比例，分別計分：1分為＜10%，2分為10%～29%，3分為30%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。顏色深度（D）和均勻性（H）評分：計為0～4分：0分為無，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。MASI =［0.3A（D + H）］+［0.3A（D +H）］+［0.3A（D + H）］ +［0.1A（D +H）］。最大為48分，最小為0分，分值越高表示病變越嚴重。醫生主觀評價（Physician's global assessment, PGA）[9]，評分標準：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為色斑基本被清除（≥ 90%），2分為色斑明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無改善（＜25%），6分為較治療前加重。由兩名副主任以上的臨床醫師（未參與病例收集及治療過程），分別在治療開始，兩組治療完成后的4周以及12周，通過照片（Canon 750D，日本）評估患者雙側面部的MASI積分以及PGA積分。

2.4 記錄不良反應：治療后及隨訪中，記錄任何并發癥及副作用，如：紅斑、水腫、水皰、糜爛、結痂、出血、色素沉著、色素脫失、萎縮及瘢痕等。

2.5 統計學方法：所有測量數據均使用SPSS 19.0版軟件進行分析，對計量資料進行t檢驗，組間比較選用方差分析，P＜0.05為差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 治療結果：19例患者均完成此項研究。QNSY組與QNSY+NFP組治療后4周及12周的MASI平均積分與初始相比，均有顯著下降，差異有統計學意義（均P＜0.05）。兩組治療后4周和12周的MASI平均分值，差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。兩組PGA的平均積分，在治療4周及12周后，差異無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

表1 QNSY組與QNSY+NFP組MASI不同時期平均積分比較

表1 QNSY組與QNSY+NFP組MASI不同時期平均積分比較

注：與初始積分比較，*P＜0.05

組別 初始積分 治療后4周 治療后12周QSNY組 6.56±1.99 2.51±1.81* 2.98±1.96*QSNY+NFP組 6.58±1.97 2.42±1.85* 2.91±1.94*P值 0.968 0.881 0.907

表2 QNSY組與QNSY+NFP組PGA不同時期平均積分比較

表2 QNSY組與QNSY+NFP組PGA不同時期平均積分比較

組別 治療后4周 治療后12周

3.2 不良反應：在QSNY+NFP組中，出現了少量的不良反應。主要為紅斑、短暫的燒灼感及輕度的腫脹，這些不良反應都很輕微，均在治療后6h消失。有2例Fitzpatrick IV型患者中出現了輕度的色素沉著，在12周后自然消退。其余研究對象均未見明顯的不良反應。

4 討論

黃褐斑是一種常見的面部色素沉著性疾病，此類疾病嚴重影響容貌，病因復雜，久治不愈，會給患者帶來極大的精神痛苦，同時影響患者的生活質量[10]。隨著選擇性光熱作用原理的廣泛應用，臨床中對色素性疾病的治療得到了明顯發展。然而黃褐斑做為一種頑固性損容性皮膚病，常規模式的Q開關激光始終無法取得良好效果。直到2010年，有研究者提出，采用大光斑低能量的Q開關Nd:YAG激光，可以有效地治療黃褐斑[11]。2011年，Mun等[3]初步解釋了低能量密度QSNY激光治療黃褐斑的機制。患處黑素細胞樹突從顆粒層延伸分布，黑素小體呈桿狀并緊湊，QSNY激光治療后表皮層黑素細胞體積縮小，樹突不再延伸分布，Stage I、Ⅱ黑素小體無結構改變，Stage Ⅳ黑素小體破壞及減少。Stage Ⅳ黑素小體聚集于黑素細胞樹突中，激光選擇性光熱作用在樹突中強烈聚焦，所以QSNY激光是通過亞細胞-選擇性光熱作用治療黃褐斑。

非剝脫性點陣激光的基本原理為，以水為靶目標，在一定的能量密度下，把一個連續的激光光斑分為一系列不連續的均勻分布的激光聚焦點陣，點與點的間隔大于點直徑，產生一系列微型柱狀熱損傷（微熱區），這種熱損傷啟動機器程序化的創傷愈合過程，產生包括表皮和真皮的皮膚全層發生重塑和重建，同時又保護一部分正常皮膚不受損傷，從而使皮膚盡快恢復。主要應用于嫩膚除皺，外傷性瘢痕及痤瘡凹陷性瘢痕等[12]。2006年，Hantash[13]首次報道，對于臨床頑固性黃褐斑，可以采取1 550nm NFP激光治療，效果明確。隨后有研究者[14]通過比較治療前和治療后3個月的皮膚病理發現，光鏡下顯示，組織內色素細胞數量相對降低，電鏡顯示在角質形成細胞周圍色素細胞數量減少及色素顆粒相對減少，從超微結構上的改善可以解釋臨床效果，就此提出“黑素穿梭功能（melanin shuttle function）”和“黃褐斑皮下異常真皮結構重建”理論[15]，提示NFP可用于黃褐斑的治療。在Kim[16]的研究中證實，Medlite C3（532/1 064nm,QSND激光）聯合1 550nm NFP治療黃褐斑，與單獨使用Medlite C3相比，并沒有確切證據證明聯合治療的有效性。但與Medlite C6相比，C3缺乏均勻的平帽模式的能量輸出，且輸出能量不穩定。目前，在臨床上已很少有機構使用Medlite C3，而Medlite C6有著穩定的平帽波輸出模式，“面對面”以較柔和的方式作用于皮膚，目前已經在國內外醫療機構中廣泛應用。因此，筆者重新探索將1 550nm NFP和Medlite C6聯合應用，是否在黃褐斑的治療中產生有益的協同作用。

對于1 550nm NFP的參數和療程選擇，國內臨床醫生面對的患者皮膚類型多數為Fitzpatrick Ⅲ型和Ⅳ型，因此，筆者參考了國內鮑琳琳[17]的研究參數，但考慮到在給予患者研究側面部行NFP激光治療前，已經給予患者10次的大光斑低能量QSNY激光治療，對于Ⅲ型以上皮膚，過度的光熱刺激，容易出現治療后的色素沉著及返黑現象，部分患者還有色素脫失的風險，尤其是色素脫失，目前仍是黃褐斑光電治療中非常嚴重而又頑固的不良反應。因此筆者減少了NFP激光治療的次數，并延長了每次治療間歇時間，通過這樣的參數設計，在19例患者中，并沒有色素脫失的發生。此外，在本項研究中，NFP聯合QSNY組出現了2例術后色素沉著現象，且均發生于Fitzpatrick IV型皮膚，2例患者均在12周后自行消退，但在Barysch[18]的研究中，報道了1例Fitzpatrick V型的黃褐斑患者，接受1 540nm NFP激光治療后，出現了頑固性色素沉著，提示對于Ⅳ型及以上的黃褐斑患者，仍需要謹慎選擇NFP激光。

本項研究中，QSNY治療組以及QSNY聯合NFP組，在全部治療完成后的4周和12周，與治療初始相比，兩組的MASI的平均分值都有顯著下降，差異有統計學意義。這與Zhou[19]的研究結果類似。兩組在治療后4周和12周，比較MASI平均分值和PGA，無明顯統計學意義。因此，筆者認為在黃褐斑的治療中，在傳統的大光斑低能量QSNY激光基礎上，聯合1 550nm NFP激光，仍然缺乏足夠的研究證據支持聯合治療的必要性。此結果與Kim[17]的研究（C3聯合1 550nm NFP）結果類似。

由于不同種類的激光治療黃褐斑的機制不同，且黃褐斑的發病機制不甚明了，分型也較為復雜，在此后的研究中，筆者將細化黃褐斑分型，研究QSNY聯合NFP在不同分型的黃褐斑中的應用價值。同時，在本項研究中，為了避免不良反應的發生，筆者減少了NFP的治療次數，延長了NFP每次治療的間歇，是否這是療效不明顯的原因之一，需要進一步去研究。筆者認為，為了進一步明確NPF在黃褐斑治療中的意義，未來將更加細致地設計不同因素、不同激光方式、不同參數的研究，比如將NPF穿插在QSNY的治療過程中，以充分利用各種激光起效機制的差異性,而并非完成QSNY療程后，單獨使用NPF。如果能獲得不同時期患者皮膚病理的結果，將更加有益于了解兩種光電手段聯合使用的作用機制。此外，氨甲環酸已成為治療黃褐斑常規采取的手段，是否需要在研究中增加氨甲環酸，以更加貼近臨床應用，從而符合黃褐斑多種手段聯合應用的治療共識，也是未來研究的內容之一。

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