黃挺教授辨證治療舒尼替尼相關蛋白尿的經驗

陳玲 黃挺

1.浙江中醫藥大學 杭州 310053 2.寧波市鎮海區中醫醫院 3.浙江中醫藥大學附屬廣興醫院

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路抑制劑通過抗血管新生的機制發揮抗腫瘤作用，在臨床上廣泛應用于多種實體瘤的治療，如晚期腎細胞癌、胃腸道間質瘤等。蛋白尿是VEGF信號通路抑制劑常見的不良反應，多為無癥狀性[1]，腎活檢通常無顯著改變[2]，但少部分患者可能出現大量蛋白尿，并伴有不可逆性腎功能損傷。舒尼替尼作為常用的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞生長的多重作用，常用于胃腸間質瘤、不能手術的晚期腎細胞癌及不可切除的、轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤成年患者的治療。西醫治療舒尼替尼相關蛋白尿療效欠佳，患者癥狀容易反復，長期應用副作用明顯且禁忌證較多。筆者檢索萬方數據庫發現，中醫藥治療舒尼替尼相關蛋白尿的研究尚未見于報道。黃挺教授是杭州市級名中醫，杭州市中醫院腫瘤科主任醫師，擅長各種腫瘤的診斷及中西醫結合治療，對于藥物相關蛋白尿的治療具有獨到見解，現將黃教授辨證治療舒尼替尼相關蛋白尿經驗的總結如下。

1 病因病機

《素問·金匱真言論》言：“夫精者，身之本也。”精宜封藏不宜走泄，因精微物質失于封藏，清濁相雜流于溺竅，隨小溲排出體外，則形成蛋白尿。黃教授認為服用舒尼替尼而致的蛋白尿可歸屬為祖國醫學的“尿濁”“精氣下泄”“水腫”“虛勞”等范疇，相當西醫學的“腎病”，其病機多與脾腎不足相關。《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”黃教授認為接受舒尼替尼治療的大多是經放化療后病情仍進展或不能耐受放化療的晚期腫瘤患者，此類患者多正氣虧虛、脾腎陽虛，在癥候上表現為面色晄白、眩暈耳鳴、身疲倦怠、納差乏力、腹脹滿、腰膝酸軟、遺精帶下、夜尿頻、便溏、舌淡、苔白、脈沉弱等。

2 辨證分析

《素問·六節藏象論》曰：“腎者，主蜇，封藏之本，精之處也。”《靈樞·口問篇》則云：“中氣不足，溲便為之變?！睆纳鲜鼋浳闹锌煽闯?，蛋白尿的論治當以“健脾補腎、扶正攝精”為基本治療原則。黃教授在治療舒尼替尼相關蛋白尿常依據臟腑、八綱辨證，視病情輕重、緩急、先后等以指導疾病的診療。

黃教授根據臟腑辨證將蛋白尿分為3個證型：（1）脾氣下陷，精關失固：“脾胃乃后天之本”，脾氣主升，脾主統血，表明脾對氣、血、津液、精微等有固攝作用。該證型多見面白無華、神疲乏力、頭暈目眩、脘腹重墜、小便渾濁如米泔、便溏、舌淡、脈弱或緩，治以健脾化濕之法，選參苓白術散加減。（2）脾腎陽虛或脾腎不足：腎藏精，腎主水，腎主蟄守位。正如《素問·六節藏象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”故腎氣不足可見精關不固，蛋白精微失守而下泄尿中，出現蛋白尿。證候多見腰膝酸軟、眩暈耳鳴、遺精帶下、夜尿多、舌淡、苔白、脈沉弱，治宜健脾溫腎法，方選溫脾補腎方合補中益氣湯加減。（3）水濕浸漬：濕為陰邪，易耗陽氣；濕邪重濁黏滯，纏綿難愈；濕性趨下，易襲陰位。癥候表現為下肢浮腫、身重乏力、胸悶、納呆、舌淡胖、苔白膩、脈滑，可加茯苓、豬苓、澤瀉、玉米須等健脾利濕。臨床上3種證型可相互兼雜。

3 驗案舉例

3.1 驗案一 患者陳某某，男，42歲，杭州德清人。2014年5月初初診。主訴：反復上腹脹滯不適1年，加重1周。患者在當地醫院檢查CT提示胰體尾占位，病理提示胰腺神經內分泌瘤。予舒尼替尼靶向治療1個月后患者出現血壓升高。予厄貝沙坦片降壓治療，尿蛋白控制在（2+～3+），之后患者多次復查尿蛋白（1+～3+），腎功能正常，為求進一步診治來杭州市中醫院?？滔拢夯颊呙嫔珪s白，頭暈目眩，乏力，氣短，怕冷，頭發及眉毛花白，腰背酸軟，大便偏稀，夜尿頻、有泡沫，胃納欠佳，夜寐一般，舌淡胖、苔薄白，脈沉細。復查尿常規提示尿蛋白（2+）。中醫診斷為尿濁，證屬脾腎陽虛，治以健脾溫腎，擬方溫脾補腎方合補中益氣湯加減。方藥如下：覆盆子15g，菟絲子15g，杜仲 15g，熟地黃 12g，山萸肉 9g，黃芪 30g，炒白術 12g，五味子 9g，澤瀉 9g，陳皮 9g，升麻 9g，柴胡 9g，芡實9g，炙甘草6g。共14劑，日1劑，水煎服?；颊叻?4劑后復診，面色漸紅潤，頭暈、腰酸改善，夜尿減少為2次，尿蛋白（1+）。原方去柴胡，黃芪、覆盆子、菟絲子分別減量改為 20g、12g、12g，加山藥 20g、益母草 15g。20d后復查尿蛋白（±），又連服月余，連查3次尿蛋白轉為（-～±）。

按語：此案例屬素體虧虛，加之靶向藥物攻伐力較甚，損傷脾腎之氣，導致陽氣不足，精氣下泄，故見乏力、納差，怕冷，腰膝酸軟等，小便可見泡沫，舌淡胖，苔薄白，脈沉細，證屬脾腎陽虛。方中以黃芪、炒白術健脾益氣，脾為后天之本，升清降濁，使清濁各行其道，尿中蛋白得以消除。腎為先天之本，受五臟六腑之精氣而藏之，故以覆盆子、菟絲子、杜仲等補腎精之品，又加熟地黃、山萸肉等取陰中求陽之效，以達清除蛋白尿之效。少許升麻、柴胡升陽舉陷，協助黃芪以升提下陷之中氣。輔以五味子、芡實收斂固澀。患者腫瘤晚期，病情復雜，遷延未愈，久之脾腎俱虛，故應升清降濁及閉藏固攝，久之尿中蛋白自會消除。故黃教授采用健脾溫腎、益氣固澀之法來增強腎氣、脾氣，以達到固攝精微之目的。

3.2 驗案二 患者朱某某，男，75歲，杭州人。2015年1月初診。患者腎癌術后2年，既往有“高血壓”病史，后出現肺多發轉移，當地醫院予舒尼替尼口服靶向治療。期間出現尿蛋白（2+～3+），予厄貝沙坦片降壓、降蛋白尿治療，尿蛋白波動在（1+～2+），腎功能正常，現為求進一步診治，遂來杭州市中醫院就診?？滔拢貉顾嵬?，疲倦乏力，納少，大便溏，夜尿多，舌質淡紅，有齒痕，苔薄白，脈細。查尿蛋白（2+）。中醫診斷為尿濁，證屬脾腎不足，治以健脾固腎，以益脾固腎湯（自擬方）加減。方藥如下：黃芪30g，山藥30g，黨參30g，土茯苓 30g，白術 12g，山萸肉 10g，菟絲子 15g，杜仲 10g，枸杞 15g，女貞子 10g，薏苡仁 30g，芡實10g，金櫻子10g。14劑后復診，患者乏力、腰酸、納差及尿頻均有改善，故黃芪、土茯苓分別減量為20g、15g，患者尿蛋白轉為（1+），1個月后復查尿蛋白為（-～±）。

按語：患者年過古稀，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，又受刀剮之傷，氣血津液大傷，引起脾腎不足，故精微下注，癥見腰脊酸痛、疲倦乏力、納少、大便溏、夜尿多、舌質淡紅、有齒痕、苔薄白、脈細等。方中以黃芪為君健脾益氣，現代藥理研究其有降蛋白尿之效，以山藥、黨參、白術為臣固護脾胃之氣，又配伍山萸肉、菟絲子、杜仲、枸杞、女貞子等滋補肝腎、填精益髓，佐以薏苡仁、土茯苓化濕泄濁，以消除體內炎癥介質。腎失封藏，故以芡實、金櫻子固精縮尿。全方共奏健脾固腎之效。黃教授認為本病病程冗長，脾腎不足為本，又間雜濕邪，病位在脾、腎，屬虛證，在治療上仍以扶助正氣為主。

4 結語

舒尼替尼是治療胃腸間質瘤、轉移性腎細胞癌、胰腺神經內分泌瘤的重要靶向藥物，能夠顯著改善腫瘤患者的預后，但其副作用也隨之困擾著臨床醫生。西醫認為舒尼替尼類藥物產生蛋白尿的原因為以下幾方面：（1）VEGF信號通路抑制劑抑制足細胞VEGF的表達，下調足細胞裂孔隔膜膜蛋白Nephrin表達，引起腎小球內皮細胞肥大、脫落，從而引起多種腎小球、腎小管病變，導致腎小球濾過膜通透性增高，腎小球濾液中的蛋白增多，超過了腎小管的重吸收能力，形成蛋白尿[1-3]。（2）藥物導致的繼發性高血壓[4]，引起腎小球內壓增加，從而造成腎損傷。（3）VEGF信號通路抑制劑可引起少數患者出現亞急性腎小球血栓性微血管病[5]，導致蛋白尿。目前西醫臨床缺乏標準治療方案，多數學者推薦血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI) 或血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB），合并高血壓時應予降壓治療[6]，但療效欠佳，且患者停藥后癥狀容易反復，長期應用副作用明顯且禁忌證較多。黃教授在治療舒尼替尼相關蛋白尿時，常根據臟腑辨證理論將蛋白尿分為3型，臨床上以脾腎不足及脾腎陽虛多見。黃教授經過多年臨床研究認為，在補腎益氣的同時，還可適當加入活血化瘀類藥物，如延胡索、益母草、紅花等，對增加腎臟血流量、改善微循環、提高機體免疫力等有相關作用，從而在一定程度上減少尿蛋白。黃教授治療舒尼替尼相關蛋白尿靈活多變，隨癥施治，臨床療效顯著。

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