ROS調(diào)節(jié)DNA甲基化對心血管疾病的影響

于瑞董

（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，江蘇 南京 210000）

心血管疾病一直以來是威脅人類生命健康的一大類疾病，據(jù)《中國心血管報2017》[1]，心血管疾病在我國的發(fā)病率和死亡率仍處于持續(xù)上升階段。本綜述主要關(guān)注ROS對DNA甲基化的調(diào)節(jié)作用，為治療心血管疾病提供新的策略。

1 8-氧代脫氧鳥苷（8-oxodG）

ROS可以直接觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)大分子的氧化，8-oxodG是DNA氧化損傷的產(chǎn)物。Lee等[2]發(fā)現(xiàn)8-oxodG的存在對鄰近位點的甲基化有負(fù)面影響。此外，8-oxodG的形成會影響缺氧內(nèi)皮細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）與促血管生成基因VEGF啟動子的結(jié)合[3]。

2 5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）

ROS可以使5 mC羥基化形成5 hmC。羥甲基化與甲基化的功能不同，CpG島甲基化抑制基因表達(dá)，而基因內(nèi)部羥基化則促進(jìn)基因表達(dá)。5 hmC會干擾DNMT1以阻斷甲基化的形成，導(dǎo)致了CpG位點的間接去甲基化[4]。已有研究觀察到在低氧條件下，5 hmC的富集和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)[5]。

3 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶

ROS可降低體內(nèi)甲基供體SAM的供應(yīng)，從而限制DNMT的活性，導(dǎo)致DNA低甲基化。也有研究表明，在DNA甲基化過程中，超氧化物可使C-5位的胞嘧啶分子去質(zhì)子化，由此加速DNA與帶正電的中間體SAM反應(yīng)，而不需要DNMT的催化，但是，該機制的直接證據(jù)尚未確定[6]。此外，ROS還可以通過增加DNMT的表達(dá)來誘導(dǎo)DNA高甲基化。在心肌缺血模型中觀察到由HIF1-α誘導(dǎo)的DNMT1，DNMT3A和DNMT3B水平增加，這可以導(dǎo)致全基因組DNA甲基化增加，促纖維化基因的表達(dá)增強[7]，使用DNMT抑制劑可以緩解缺血損傷。

4 TET蛋白

ROS可以通過調(diào)節(jié)TET蛋白的表達(dá)，來調(diào)節(jié)DNA甲基化。有研究報道ROS誘導(dǎo)TET1蛋白表達(dá)增加，催化5mC向5 hmC轉(zhuǎn)化，這導(dǎo)致LINE-1和幾個參與ROS解毒和細(xì)胞周期停滯的特定基因去甲基化[8]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，缺氧可以降低TET蛋白活性，伴隨著5hmC含量減少[9]。在動脈粥樣硬化和血管損傷的小鼠模型中，TET2表達(dá)量與5 hmC含量成正相關(guān)，敲除TET2加劇了血管損傷反應(yīng)；TET2過表達(dá)，可以促進(jìn)血管平滑肌由分泌型向收縮型轉(zhuǎn)換，大大減輕了血管內(nèi)膜增生的現(xiàn)象[10]

5 結(jié) 論

ROS和DNA甲基化在復(fù)雜的生命過程中扮演著重要的角色。很多證據(jù)表明，在心血管疾病中，ROS可以通過調(diào)節(jié)DNA甲基化來影響表觀遺傳，對基因表達(dá)以及對心血管病理生理學(xué)過程產(chǎn)生重要影響。因此，探究ROS調(diào)節(jié)DNA甲基化在心血管疾病中的作用，仍需進(jìn)一步研究，從而為心血管疾病的治療提供新的靶點。