阿替普酶輔助顱內血腫微創手術在中等量基底節區腦出血治療中的臨床療效

劉長霞,曹茂紅

近年來，隨著我國經濟的快速持續發展，中國高血壓患者的患病率明顯呈逐步上升且有年輕化的趨勢，由其引發的高血壓腦出血已是嚴重威脅人類健康的常見疾病類型[1]。據有關資料[2]統計顯示，全球范圍內腦出血占全部腦卒中患者的20%左右。高血壓腦出血在自發性腦出血占50%～70%[3]，是當前威脅人類生命及致殘的主要疾病之一。內科保守治療起到了一定程度的作用，僅適合出血血腫占位效應較輕、出血量少，或者無明顯意識障礙及有手術禁忌證的患者。對于高血壓腦出血早期的手術治療在拯救患者的生命方面的作用是顯而易見的。近年來，隨著微創顯微技術的快速發展，微創理念迅速成為原發性腦出血手術的主要發展方向。王勇等[4]指出在出血量30～70 ml的患者中，通過日常生活活動能力量表(ADL)對比，微創手術較內科保守治療和開顱手術效果更顯著。微創手術治療可盡早清除血腫，縮短病程，減輕腦組織受壓，有利于神經功能恢復[5]。但用微創手術治療高血壓腦出血中，單純去除血腫預后效果不太理想，而纖溶藥物不但可以溶解血腫減少其占位效應，而且抑制了凝血酶等因素進一步損傷腦組織[6]。rt-PA作為第二代溶栓藥物，特異性高、溶栓效果好，基于這些特點，逐漸引起了學者的關注[7-9]。MISTIEII研究[10]確定了72 h內微創術聯合rt-PA 液化引流在超過20 ml的高血壓幕上腦出血治療中的安全性和適宜劑量，同時證實微創術聯合阿替普酶液化引流清除血腫有助于減輕灶周水腫。本實驗主要研究阿替普酶輔助顱內血腫微創手術在基底節區腦出血治療中的臨床療效，將選用硬通道方法對高血壓腦出血超早期(6 h)患者進行微創治療。通過對中等量腦出血患者分別采用阿替普酶聯合微創手術治療和保守治療，對比分析兩組治療前及治療后1周的血腫量、NIHSS評分、ADL、GCS、mRS量表、評估其療效差異，為微創手術聯合阿替普酶在中等量腦出血患者能夠更加廣泛臨床應用提供了數據支持，具有重要的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 選取我院神經內科2012年1月～2016年7月收治的基底節區中等量高血壓腦出血患者63例。隨機分組：(1)阿替普酶輔助顱內血腫微創手術治療組(實驗組)：24例，男15例，女9例;42～80歲，平均58.7歲。(2)內科保守治療組(對照組):39例，男21例，女19例;36～85歲，平均58.1歲。納入標準：(1)符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂的腦血管疾病分類及診斷要點中高血壓腦出血診斷。經CT或MRI掃描后證實,出血部位位于基底節區的腦實質出血；(2)腦出血系原發性,非繼發于外傷、服用抗凝或抗血小板聚集藥物，排除外傷性腦出血破入腦室、腫瘤卒中、腦血管畸形或動脈瘤破裂引起的腦出血；(3)無合并多系統疾病； (4) 基底節出血，出血量在30～70 ml之間；(5)GCS評分8～10分；(6)家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)家屬拒絕微創手術的患者；(2)活動性出血，血腫持續增大而需開顱手術者；(3)合并嚴重的心、肺功能衰竭或其他嚴重軀體疾病的患者；(4)不愿配合隨訪調查者。

1.2 方法

1.2.1 血腫量及量表評估 觀察患者治療前后血腫量，血腫最大層面長×寬×層厚÷2。采用美國GE公司生產的16排螺旋CT進行平掃檢查，并使用Kingstar winning Paces This view3.02軟件測量分析相關影像學數據，治療前測量值選擇治療前最后1次頭顱CT結果，治療后測量值選擇療程3周后的頭顱CT結果。使用入院時和出院時NIHSS評分及GCS評分評價神經功能改善情況，使用入院時和出院3個月的mRS及ADL評價兩組患者治療后3個月生活能力的改善。于患者入院時，以及患者3個月復診時進行采集。部分未能復診的患者，行跟蹤隨訪調查。

1.2.2 治療方案 實驗組：采用CT定位穿刺點, 局麻后使用電鉆驅動將YL-l 型一次性顱內血腫粉碎穿刺針送至血腫腔。固定在顱骨上,側孔處接引流管,負壓抽吸(應維持在0.5～1 ml負壓之內)血腫腔內的液態血液,使用0.9 %的氯化鈉注射液對其進行適當沖洗,實驗組將2 ml的生理鹽水混合0.5 mg阿替普酶(愛立通，德國勃林殷格翰藥業公司，進口藥品注冊證號S20110051)，將其注入血腫腔內,夾閉4 h后開放低位引流。一般第1個24 h上述方法3～4次，第2個24 h酌情給予2～3次，此后觀察血腫引流量,CT計算血腫大小，3～5 d根據病情拔針，原則上不超過7 d。對照組：一般處理：保持周圍環境安靜，解除煩躁誘因，進食流質，保持大小便通暢，生命體征監測等。藥物治療：主要有以下措施：(1)降低顱內壓；(2)控制血壓；(3)止血藥物；(4)亞低溫治療；(5)血糖管理；(6)腦保護劑；(7)并發癥的防治；(8)康復治療。

2 結 果

2.1 兩組血腫量變化的比較 見表1、2。本研究患者出血量在30～70 ml之間，治療前無明顯統計學差異；治療后，出院時復查CT顯示，實驗組治療后血腫幾乎全部清楚或吸收，對照組血腫量無明顯減少，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組神經功能變化的比較 見表1、2。 實驗組治療后NIHSS較治療前明顯下降(P<0.05)；實驗組治療后GCS評分較治療前明顯增加(P<0.05)。

2.3 兩組日常生活能力變化的比較 見表2。出院3個月后實驗組患者的ADL較對照組明顯改善(P<0.05)。同樣地，3個月后的實驗組的mRS評分較對照組明顯降低(P<0.05)。表明，阿替普酶輔助顱內血腫微創手術更能改善患者的生活能力。

2.4 頭顱CT的比較 兩組各選患者 3 例，所選各圖皆為對應患頭顱CT所示血腫最大面積層面組，其CT顯示實驗組治療后血腫幾乎全部清楚或吸收，對照組血腫量無明顯減少(見圖1A)。量化并統計實驗組和對照組治療后兩組患者的出血減少量，可見，實驗組患者治療前后的出血減少量明顯高于對照組(P=0.001)(見圖1B)。

表1 兩組治療前一般資料的比較(x±s，例，%)項目對照組(n=39)實驗組(n=24)χ2/t值P值性別 女18(66．7)9(33．3)0．4540．603 男21(58．3)15(41．7)年齡(歲)58．1±12．858．7±11．2-0．2080．836出血量(ml)35．3±6．541．5±9．5-1．9270．059GCS評分(分)9．3±0．89．8±1．7-1．8430．07NIHSS評分(分)14．6±2．816．0±4．7-1．5370．129

表2 兩組患者治療后指標的比較(x±s)組別出院時GCS評分(分)出院時NIHSS評分(分)3個月后ADL(分)3個月后mRS(分)出院時血腫量(ml)對照組(n=39)11．7±1．111．7±2．344．4±18．42．8±1．023．6±7．0實驗組(n=24)12．9±1．810．3±2．875．2±17．42．1±1．0095%CI(-1．93，-0．47)(0．10，2．73)(-40．19，-21．51)(0．18，1．20)(-10．07，-2．5)t值-3．982．156-6．6032．694-3．3P值0．0020．03500．0090．001

圖1兩組典型病例治療前后對比。A：CT所示血腫最大面積層面組；B：量化兩組患者治療前后出血減少量。

3 討 論

高血壓腦出血后病理生理機制可歸納為兩個方面：(1)因出血及血腫擴大導致血腫中心神經元急性損傷。血腫擴大后的最終體積大小及血腫的位置是預測腦出血患者預后的指標之一。(2)血腫存在的持續時間。血腫持續存在,血腫內的鐵、蛋白、紅細胞降解產物、自由基等對血腫周圍組織產生持續性損傷導致周圍水腫形成,周圍組織缺血壞死等[11]。高血壓腦出血仍然是患者致死、致殘的重要原因[12]。因此，及時清除或減輕顱內血腫對腦組織的損傷，可減輕神經功能缺損，提高患者的生存率和生活質量。內科保守治療起到了一定程度的作用，僅適合出血血腫占位效應較輕、出血量少，或者無明顯意識障礙及有手術禁忌證的患者。對于中等量高血壓腦出血的患者，早期的手術治療在拯救患者的生命方面的作用是顯而易見的。Sun等[13]在 2003～2008 年五年期間開展了有全國 100多家醫院參加的 3 項多中心臨床隨機對照研究，結果發現微創組 90 d 時的病死率較對照組低，生活質量明顯提高。Zhou等[14]發表的薈萃分析也證實了微創手術比內科治療更具有優勢。

高血壓腦出血手術時機分為超早期(發病6 h)，早期(48 h內)，延期手術(發病48 h后)。關于手術時間的選擇，目前國內外學者的意見也未統一。病理檢查發現，在出血6 h候血腫周邊的腦組織會隨著時間的延長由近到遠出現海綿樣變性，壞死層和水腫等一系列病理生理變化。因此認為在這些繼發性變化出現之前清除血腫，可以使血腫周圍的腦組織的繼發損害降至最低程度[15]。Adeoye等[16]通過觀察1 h后的豬腦出血模型發現，腦出血早期即可產生腦水腫，而Dowlatshahi等[17]認為，血腫發生時更導致血腫擴大。也有學者[18]認為早期尤其3～6 h內進行手術，血腫腔減壓后再出血風險較大，故不主張早期手術。根據大樣本，多中心，隨機的對照臨床研究[19]的結果，腦出血應該早期行微創術，即使發生少量再出血，亦可通過引流減輕血腫壓迫造成的神經功能缺損。目前發病6 h內施行微創術并不增加手術后再出血的發生率和病死率，能提高患者日常生活活動能力。所以，應該盡早對患者實施微創術，臨床上要根據患者的情況選擇個體化治療。手術方法分為硬通道和軟通道。張泰銘等[20]的Meta分析指出，硬通道在血腫清除率、手術時間上優于軟通道。硬通道可以在很短時間內清除顱內大量血腫,迅速緩解顱內高壓。何黎明等[21]認為硬通道在治療時,密閉性好, 利用負壓抽吸時沒有塌陷,對血腫的抽吸能力較強。由于穿刺針的特殊構造, 對固體或者半固體的血腫都有較好的切割作用,清除此類血腫效果較好。蔣福春[22]認為軟通道的密閉性差,引流的管腔容易出現塌陷,對液態的血腫效果較好,而對固態或者液固兩態并存的血腫效果就非常差,不能迅速的緩解顱內高壓。本研究選擇硬通道方法進行治療。

以往眾多臨床試驗研究已經證實：第一代溶栓藥物尿激酶作為腦出血微創術的血腫溶解輔助治療手段，不僅顯著降低了術后再出血風險和死亡率，而且明顯改善了腦出血神經功能預后，患者從中獲益較大。第二代溶栓藥物重組纖溶酶原激活劑阿替普酶，目前廣泛應用于缺血性腦血管病患者。其具有纖維蛋白特異性結合、激活纖溶酶、溶栓效果好及半衰期長等優點。 MISTIEII研究[10]確定了72 h內微創術聯合rt-PA 液化引流在超過20 ml 的高血壓幕上腦出血治療中的安全性和適宜劑量，同時證實MIS聯合阿替普酶液化引流清除血腫有助于減輕灶周水腫。Newell等[23]采用阿替普酶血腫腔內灌洗治療輔助微創術治療高血壓腦出血，進一步證實阿替普酶可以降低血腫量，同時顯著減少腦水腫量，并明顯降低并發癥，如顱內感染及再出血。2013年有研究[7]證實，阿替普酶作為一種輔助液化劑，在輔助外科治療高血壓出血中具有較好臨床效果。目前國內也有很多學者關于腦出血微創手術聯合阿替普酶清除顱內血腫的療效安全及預后研究。在微創手術成功置管至血腫中心，為避免抽吸壓力過大造成腦組織二次損傷建議抽吸壓力應維持在0.5～1 ml負壓之內。為防止再出血建議抽吸的血腫量宜控制在1/3～2/3為宜，其余血腫通過阿替普酶溶解液化后引流出。關于阿替普酶的劑量，根據Newell等[23]采用微創治療高血壓腦出血輔助阿替普酶血腫腔內灌洗治療，推薦小劑量。本研究采用阿替普酶每次1 mg劑量，夾閉2～4 h，第1個24 h 3～4次，第2個24 h酌情2～3次，3～5 d拔管，原則上不超過7 d。

本研究從血腫清除、GCS評分、NIHSS評分、患者3個月ADL和mRS評分進行對比，得出微創手術聯合阿替普酶治療中等量基底節區腦出血安全且有效。

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