癥狀性顳葉癲癇與顳葉外癲癇患者發作間期電生理特征的對比研究

張斌，張桂蓮

顳葉癲癇(TLE)和顳葉外癲癇(ETLE)是相互對立的，主要是根據致癇灶所在部位來劃分，二者臨床表現各異，TLE主要表現為胃氣上涌、憋氣、似曾相識感、陌生感、心慌、恐懼感、口咽部及手自動癥等，繼而可繼發全面強直-陣攣發作，而ETLE患者因病變分布的部位差異，其臨床表現更有其多樣性和復雜性。ETLE患者多樣化的臨床表現源于其多樣的異常放電及傳導形式，比如中線處或靠近中線處的病灶引起的發作，發作期易出現反常偏側的發作期EEG起源的表現[1]；頂-枕葉癲癇也更易出現癲癇發作活動的擴散而致臨床表現多樣化[2]。除此之外，ETLE患者之間或ETLE和TLE患者之間也可有重疊或相似的臨床癥狀，比如頂葉癲癇發作時除了常見的肢體麻木感、眩暈等癥狀外，還可有過度運動發作、幻聽、幻視、口手自動癥表現等[3-4]，表現類似于額葉或顳葉發作。頭皮電極記錄到的往往是經傳導或擴散后的EEG形式，因此，就可能會有EEG發作起源和臨床癥狀的起源部位不一致的錯像，從而導致致癇灶定位及癲癇治療的復雜化。總之，不同的癲癇類型或癲癇發作，均具有不同的發作特點和臨床表現，但歸根結底是由于大腦不同的異常放電形式(局灶性或全面性放電)，或異常放電激惹到大腦不同的腦區所決定。本研究旨在總結并對比分析癥狀性TLE和ETLE兩組患者發作間期電生理特征的差異性，并分析兩組中發作間期癲癇樣放電(IEDs)分布與病變不一致的患者所占比例受相關因素(包括癲癇病程、發作頻率及首發年齡)影響的差異性，從根本的電生理學的角度比較TLE和ETLE各自的特異性，為癥狀性癲癇患者電生理現象的解釋及臨床診治提供更多的理論依據。

1 對象與方法

1.1 對象 系2011年1月～2014年6月間在榆林市第一醫院神經內科行長程視頻EEG監測，且結構影像學(MRI/CT)顯示有局部病變的257例癥狀性癲癇患者，其中男167例，女90例，男女比例為1.9∶1；年齡1～75歲，平均(22.8±10.6)歲；病程1周～42年，平均(8.4±7.6)年；首發年齡9 d～74歲，平均(14.6±10.8)歲；發作頻率數1次/d～1次/2年。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的電生理、影像及臨床資料。

1.2.2 EEG監測 所有患者均行長程視頻EEG監測，電極分布采用國際10～20系統，常規監測24 h，并行睜閉眼、過度換氣、睡眠剝奪或減停抗癲癇藥物等方法以提高監測陽性率，EEG結果分析均包括清醒和睡眠期兩個時相。根據病變分布的位置將病例分為TLE和ETLE兩組，另根據IEDs的分布與病變位置關系將TLE及ETLE又各分為3個亞組：TLE-1/ETLE-1：間期EEG基本正常；TLE-2/ETLE-2：IEDs分布與病變部位一致(IEDs僅分布在病變所在腦葉)；TLE-3/ETLE-3：IEDs分布與病變部位不一致(超出或完全不在病變所在腦葉)。在進行相關因素分析時，將病程分為≤1年、1～5年(含5年)、5～10年(含10年)和>10年四個時段，將發作頻率分為天發、天發～周發(含周發)、周發～月發(含月發)及月發以下四個頻率段，將首發年齡分為≤1歲、1～6歲(含6歲)、6～18歲(含18歲)及>18歲四個年齡段。

2 結 果

2.1 TLE與ETLE中各亞組所占比例分布 納入本實驗的257例患者中， TLE組中TLE-1、TLE-2、TLE-3各亞組分別占9.3%(8/86)、43.0%(37/86)、47.7%(41/86)；ETLE組中ETLE-1、 ETLE-2、 ETLE-3各亞組分別占30.4%(52/171)、19.3%(33/171)、50.3%(86/171)。TLE-1所占比例明顯低于ETLE-1,而TLE-2所占比例明顯高于ETLE-2，兩亞組間差異均具有統計學意義(均有P<0.01)(圖1)。

圖1TLE與ETLE中各亞組所占比例分布

2.2 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與癲癇病程的關系 TLE-3亞組所占比例隨病程的延長(>1年)而逐漸增加，病程在>10年，TLE-3所占比例最高，為62.5%，與1～5年(33.3%)相比，差異具有統計學意義(P=0.048)。ETLE-3亞組所占比例也隨病程延長而逐漸升高，在5～10年所占比例最高，為60.0%，但各組間無統計學差異(圖2)。

圖2TLE-3/ETLE-3所占比例與癲癇病程的關系

2.3 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與發作頻率的關系 TLE-3亞組所占比例隨發作頻率下降而逐漸下降，但各組間無統計學差異。ETLE-3亞組所占比例在頻率天發～周發所占比例最高，為77.8%，和頻率在周發～月發(50.0%)及月發以下(39.1%)相比，有統計學差異(P=0.034和P=0.004)(圖3)。

2.4 TLE-3/ETLE-3亞組所占比例與首發年齡的關系 TLE-3亞組所占比例隨首發年齡增加而逐漸降低，各組間無統計學差異。ETLE-3亞組所占比例在首發年齡為1～6歲最高，為64.3%，隨著首發年齡增加而逐漸降低，與首發年齡在>18歲(35.0%)相比，差異有統計學意義(P=0.017)(圖4)。

圖3TLE-3/ETLE-3所占比例與發作頻率的關系

圖4TLE-3/ETLE-3所占比例與患者首發年齡的關系

3 討 論

數據[5]顯示，局灶性癲癇以中央感覺運動區起源的最多見(32.5%)，其次為起源于顳葉的發作(27%)及額葉發作(22.5%)，而起源于頂葉(6.3%)或枕葉皮質(6.3%)的則較少見。在本研究中，額葉病變的患者占35.8%(92/257)，顳葉病變次之，占33.5%(86/257)，頂葉病變占19.1%(49/257)，枕葉病變占5.1%(30/257)，與文獻[5]報道基本一致。

本研究中，TLE組有約1/10的患者間期EEG正常，這可能與記錄電極類型有關，蝶骨電極能明顯提高TLE(尤其是內側TLE)間期棘波的監測陽性率[6]，但本組病例中患者未能采用。ETLE組有近1/3的患者(30.4%)的發作間期EEG正常，這可能由于這部分患者的病變范圍較小，或病變分布于大腦的深部或內側面，比如位于額底、縱裂或深部腦溝內。同時，大部分患者只監測1次，且時長一般為24 h，這在一定程度上也降低了檢測的陽性率。邰軍利等[7]報道的腦溝皮質內小病灶致癥狀性癲癇的患者中，發作間期有45.5%的患者EEG表現為正常或基本正常。另外，在一組MRI顯示有局部病變的病例統計[8]報道，病變位于中央區時，發作間期EEG正常率最高，為54.5%，病變位于顳葉時最低，為2.3%。除此之外，多次、長時程的視頻EEG監測可提高EEG的監測陽性率。TLE組IEDs監測陽性率明顯高于ETLE組，這可能和顳骨較薄且其記錄電極分布較廣(前、中、后顳)有一定關系。

IEDs的分布完全局限于病變所在的腦葉，在TLE組占有很大的比例(43.0%)，而在ETLE組僅占不到1/5(19.3%)。當IEDs的分布和病變所在腦葉一致時，表明異常的大腦皮質產生的電壓場相對比較局限或未擴散開。顳葉內側癲癇占癲癇患者的2/3，海馬CA3區椎體細胞具有內源性點燃性質和高興奮性的旁路連接，再通過邊緣系統的內嗅皮質-海馬環路的放大和同步化，對異常放電具有級聯放大的效應，再經傳出通路傳導到顳葉新皮質及其他結構[9]，易被顳葉電極所記錄。對于ETLE患者來說，IEDs分布與病變一致主要是病變位于大腦凸面者，病變離電極距離較近，異常放電波幅部分通過顱骨和頭皮的衰減后，頭皮電極仍能記錄到電壓場的存在。

值得注意的是，本研究中TLE組和ETLE組均有約一半的患者IEDs的分布超出或完全不在病變所在腦葉。因為大腦各腦區間存在豐富的結構和功能聯系，除了能進行正常的生理功能傳導外，IEDs或許也可通過其聯系纖維進行傳導。IEDs在數毫秒內能傳導相對遠隔的部位，可能的機制包括：(1)通過快速聯系纖維直接傳導；(2)通過快速聯系纖維激活局部皮質而產生癲癇樣放電；(3)通過新皮質傳導[10]。

本研究中TLE-3/ETLE-3亞組所占比例均隨病程的延長而增高，TLE-3亞組在病程組間有統計學差異，而ETLE-3亞組因樣本量較小，差異沒有顯著性。病程的長短直接代表腦功能受癇樣放電影響的時間長短，癲癇患者受長時間、反復的癲癇發作，類似于癲癇電刺激點燃模型的構建過程，局部腦結構在受到具有一定時間累積效應的電刺激誘導后，能產生自發的癇樣放電。而且，腦組織的電傳導性也隨病程發生變化，病程越長，越容易出現電活動的傳導[11]。間期頻繁異常放電區，在PET圖像上常顯示為代謝減低，而有數據顯示，長的癲癇病程和局部腦結構代謝減低高度相關[12-13]，提示癲癇為一種進展性疾病，病程長短是病情發展的一個重要指標。另外，兒童癲癇患者的認知功能隨病程的延長也表現出進行性下降[14]。通過對全腦的灰白質總容量進行測量發現灰白質總容量隨病程的延長都逐漸下降，在發病的第1年下降最顯著，隨著病程延長，白質總容量下降較灰質明顯[15]。以上提示病程越長，患者腦功能受影響的范圍和程度可能越大，在發作間期EEG上常表現出彌漫性慢波(θ或δ)活動。

發作頻率是間期癇樣放電發放的一個獨立影響因素。L?scher等[16]利用癲癇動物模型得出治療前高的發作頻率是藥物難治性的一個重要預測因素。在臨床上，高的發作頻率也是癲癇患者發展為藥物難治性的一個重要因素及癲癇嚴重程度的一個衡量指標[17]。本研究中TLE-3/ETLE-3所占比例總體上均隨發作頻率下降而逐漸下降，表明發作間期的異常放電的傳導可能受癲癇發作的調節，反之IEDs也預示著癲癇反復發作和藥物難治性。ETLE-3在不同頻率間具有顯著差異表明的IEDs傳導較TLE更易受發作頻率的影響。IEDs和癲癇發作可能相互促進而形成惡性循環，這可能和致癇區的病理性質也有關，Rosenow等[18]在皮質發育不良的患者中發現，有氣球細胞(Balloon cells)形成的患者，其皮質EEG顯示更頻繁的棘波發放和更高的臨床發作頻率。另外，TLE-3/ETLE-3與發作頻率的正相關性還提示，高的發作頻率可能與電傳導性改變或異常電生理傳導通路的形成有關，這將有待更進一步的研究。

本研究中首發年齡絕大多數在幼兒或兒童時期，和癲癇發病的流行病學一致，此時患者的神經系統處在發育成熟的階段，更易受異常放電和癲癇發作的影響。TLE-3亞組由于樣本量較小，在各首發年齡段間無統計學差異，但TLE-3/ETLE-3所占比例總體均隨首發年齡增加而逐漸下降，提示神經系統發育越成熟，IEDs傳導越受限，大腦受異常放電影響越小。兒童癲癇患者中，首發年齡對電生理特征起著重要作用，比如早期獲得的病損或早期出現發作將更易出現全面性腦電異常和發作[19]。但也有報道[20]稱，特發性全面性癲癇在各首發年齡段間EEG異常的形式沒有明顯差異，只是正常EEG所占比例隨首發年齡增加而上升。首發年齡和發作預后也有一定的相關性，有數據顯示，3歲以內起病，藥物難治性的比例自診斷后的1年為61%，自診斷后5年高達93%[21]，這同樣提示首發年齡較小，電生理性質所受影響越大。

總之，除了以上最為相關的癲癇病程、發作頻率及首發年齡外，還有很多與患者電生理相關的影響因素，如病變大小、病理性質、用藥史、CNS感染病史、患者的生理狀態(經期)等，這些因素共同作用于患者，同時也可能與電生理的變化存在著雙向調節機制。TLE和ETLE患者由于神經結構及電生理特性的差異，對各影響因素的敏感性也存在一定的差異。

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