急性間歇性血卟啉病的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

李峰，祝東林，陳道文，林興建

急性間歇性血卟啉病(AIP)是一種常染色體顯性遺傳疾病，臨床表現(xiàn)可累及多個(gè)系統(tǒng)，癥狀多變，缺乏特異性，易被漏診和誤診。現(xiàn)報(bào)道1例被多次誤診為急腹癥、抑郁癥和Guillain-Barré綜合征的AIP病例如下，結(jié)合文獻(xiàn)探討此疾病的臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

患者，女，25歲，因“反復(fù)發(fā)作性腹痛21月余，肢體無(wú)力10個(gè)月”于2016年9月18日收入我院。患者自2014年12月中旬無(wú)明顯誘因下反復(fù)腹痛，位于中上腹，程度劇烈難忍。腹痛發(fā)作與進(jìn)食無(wú)關(guān)，伴排便不暢，無(wú)嘔血黑便、無(wú)畏寒發(fā)熱、無(wú)腹部壓痛及反跳痛。至南京某院普外科就診，查腹部CT：部分腸管擴(kuò)張積氣，給予解痙藥物不能緩解，給予禁食、腸外營(yíng)養(yǎng)支持等治療癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者腹痛癥狀仍反復(fù)發(fā)作。2015年2月25日行胃腸造影見(jiàn)腸腔積氣，胃鏡示慢性胃炎，小腸鏡未見(jiàn)異常，考慮結(jié)腸冗長(zhǎng)導(dǎo)致的不全性腸梗阻，給予禁食、補(bǔ)液、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后好轉(zhuǎn)。2015年4月17日癥狀再發(fā)入南京某院，精神科會(huì)診后診斷為抑郁發(fā)作，給予“文拉法辛、奧氮平、氯硝西泮、百樂(lè)眠、腦安顆粒”等藥物治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2015年10月16日腹痛再發(fā)，入住該院心理科。住院期間，患者出現(xiàn)漸起全身乏力、站起費(fèi)力，癥狀逐漸加重，不能獨(dú)立起床行走，伴咳嗽費(fèi)力、咳痰困難等;EMG示雙上肢神經(jīng)源性損害(累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害),EEG示輕度異常。腰穿CSF：糖、氯、蛋白、細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異常，診斷:Guillain-Barré綜合征。隨后癥狀加重，并發(fā)重癥肺炎，轉(zhuǎn)入ICU，行氣管插管切開(kāi)、抗感染(美羅培南+萬(wàn)古霉素)、丙種球蛋白等治療5個(gè)月后，轉(zhuǎn)入普通病房行康復(fù)治療，四肢活動(dòng)有所好轉(zhuǎn)，2016年5月20日出院，遺留四肢遠(yuǎn)端無(wú)力及四肢末梢麻木，出院后繼續(xù)康復(fù)治療。本次就診前1周，患者無(wú)明顯誘因下腹痛再發(fā)，為進(jìn)一步診治，擬“Guillain-Barré綜合征？”收住我科。既往史個(gè)人史無(wú)特殊。未婚未孕，其母于2013年患“卵巢癌”去世，父親體健；家族中否認(rèn)有類(lèi)似疾病。入院查體：發(fā)育正常，體型消瘦。皮膚黏膜無(wú)黃染無(wú)皮疹。意識(shí)清，精神萎。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，直接間接對(duì)光反射靈敏，眼球各方向運(yùn)動(dòng)正常，無(wú)眼震及復(fù)視。四肢近端肌力Ⅴ-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力Ⅲ～Ⅳ級(jí)。四肢肌張力偏低。雙上肢腱反射(+)，雙下肢腱反射(-)。雙側(cè)病理征(-)。深感覺(jué)正常，雙下肢末端長(zhǎng)襪套樣痛覺(jué)減退。雙側(cè)指鼻、跟-膝-脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。頸軟，腦膜刺激征(-)。血常規(guī)：Hb 106.0 g/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.60×1012/L，WBC 6.28×109/L。肝腎功能：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 49 U/L，乳酸脫氫酶 320 U/L，肌酸激酶 2995 U/L，尿酸447 μmol/L，總蛋白 59.9 g/L，前蛋白 115 mg/L。尿常規(guī)、糞便常規(guī)、自身抗體、免疫組合未見(jiàn)異常。血清神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、副瘤綜合征抗體均陰性。頭顱MRI+MRA未見(jiàn)異常，雙側(cè)海馬平掃未見(jiàn)異常。蝶骨電極EEG未見(jiàn)異常。EMG示多發(fā)性神經(jīng)受損，累及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)纖維。患者無(wú)明顯器質(zhì)性病變下反復(fù)發(fā)作性腹痛，且伴隨周?chē)窠?jīng)損害癥狀，考慮血卟啉病可能性，取患者尿標(biāo)本置陽(yáng)光下暴曬變色成紫紅色(圖1)。給予口服50%葡萄糖及靜脈滴注10%葡萄糖、鎮(zhèn)痛等治療，癥狀緩解后出院。后患者外院回報(bào)尿卟膽原陽(yáng)性，基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：HMBS雜合子(圖2)，確診為AIP。

圖1患者的尿液在陽(yáng)光下暴曬后，隨著時(shí)間逐漸加深，變成暗紅/酒紅色

圖2患者基因檢查顯示HMBS基因存在1處雜合性改變

2 討 論

血卟啉病是一種少見(jiàn)的遺傳代謝性疾病，因基因突變至卟膽原脫氨酶 (PBGD)缺乏，導(dǎo)致卟啉及其前體尿δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和卟膽原(PBG)在人體各系統(tǒng)中堆積，從而產(chǎn)生間歇發(fā)作性腹痛、神經(jīng)精神癥狀等一系列癥候群。[1-2]。根據(jù)卟啉代謝紊亂的部位，臨床上將血卟啉病分為紅細(xì)胞生成性血卟啉病和肝性血卟啉病[3]。AIP屬于肝性血卟啉病，臨床上發(fā)病率最高，國(guó)外報(bào)道約為5/100 000[2]。

由于AIP患者存在卟膽原脫氨酶缺陷，酶的活性顯著降低，卟膽原在肝臟合成和排出過(guò)多，卟膽原沉積在肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等處，導(dǎo)致復(fù)雜的臨床癥狀。AIP發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)譜廣，癥狀無(wú)特異性，因此臨床上及時(shí)的診斷有一定難度。本例患者以急腹癥發(fā)病，后出現(xiàn)精神癥狀、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損害等癥狀，由于癥狀多變，常規(guī)輔助檢查未見(jiàn)明顯異常，專(zhuān)科醫(yī)生對(duì)該病缺乏一定認(rèn)識(shí)而被多次誤診。AIP的發(fā)病特點(diǎn)為“急性”、“間歇性”發(fā)作，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。腹痛是AIP最常見(jiàn)也是最早期出現(xiàn)的癥狀，85%～95%的AIP患者在急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)腹痛，腹痛多位置不固定，比較持續(xù)、劇烈，有時(shí)可伴有惡心、嘔吐、腹脹、便秘和腸梗阻征象[4-5]。因患者腹痛發(fā)作又急又重，往往被誤診為急腹癥，如腸梗阻、闌尾炎、胰腺炎等，部分患者因反復(fù)發(fā)作不能明確病因而行不必要的手術(shù)治療。AIP累積神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)多種多樣[6]，其中周?chē)窠?jīng)病變較典型表現(xiàn)為急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索損害，80%的患者主要累及近端[7]，多表現(xiàn)為肌無(wú)力(可由單肢肌無(wú)力進(jìn)展直至四肢遲緩性癱瘓)，部分患者可伴肌肉劇痛(小腿尤為多見(jiàn))。此外，約50%未經(jīng)治療患者可累及呼吸肌，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感覺(jué)系統(tǒng)受累約半數(shù)累及腰背部，其余則呈現(xiàn)“手套-襪套樣”感覺(jué)障礙分布，表現(xiàn)形式可為神經(jīng)痛、痛覺(jué)減退或麻木，而痛覺(jué)消失者較少見(jiàn)[8]。腦神經(jīng)受累通常發(fā)生在肢體及軀干受累之后，常累及面神經(jīng)、迷走神經(jīng)、三叉神經(jīng)和動(dòng)眼神經(jīng)等。周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損害中累積自主神經(jīng)亦為多見(jiàn)。血卟啉病急性發(fā)作時(shí)，超過(guò)90%的患者會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、血壓變化、出汗、震顫等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。CNS受累的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，如精神癥狀、意識(shí)障礙、癲癇等。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無(wú)特異性，臨床中需與周?chē)窠?jīng)疾病、CNS感染、腦病、精神疾病等相鑒別[9]。同時(shí)伴有腹痛、精神癥狀、神經(jīng)病變癥狀可出現(xiàn)在約50%急性發(fā)作患者中。除此之外AIP患者中有一半以上可合并不同程度的低鈉血癥，且低鈉血癥越明顯，患者臨床表現(xiàn)也越重。AIP患者出現(xiàn)低鈉血癥的原因可能是由于卟啉前體物質(zhì)積聚于下丘腦， 導(dǎo)致抗利尿激素的分泌失調(diào)，而使出現(xiàn)鈉水潴留，出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥。部分AIP患者CNS受累時(shí)MRI可出現(xiàn)相應(yīng)改變，頭顱MRI可見(jiàn)雙側(cè)深部灰質(zhì)核團(tuán)對(duì)稱(chēng)性病變，累及尾狀核頭及豆?fàn)詈恕⑶鹉X，病變呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)lair相為高信號(hào),DWI信號(hào)稍高，ADC相呈高或低信號(hào)[10]。推測(cè)可能與卟啉及其代謝前體產(chǎn)物的毒性作用導(dǎo)致的缺氧性腦病等因素有關(guān)[11]。AIP并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害的MRI表現(xiàn)多為可逆性，MRI在對(duì)病變的隨訪(fǎng)觀察方面具有重要價(jià)值。

AIP患者急性發(fā)作時(shí)，血紅素代謝途徑中因PBGD缺乏，導(dǎo)致上游代謝產(chǎn)物增加，故尿PBG、尿卟啉和尿ALA升高，其中以尿PBG的診斷敏感性和特異性最高[4]。因尿PBG在紫外線(xiàn)光照作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榘l(fā)出紅色熒光的尿卟啉和卟膽素，故尿液在陽(yáng)光暴曬下可變?yōu)榘导t色/酒紅色，具有一定的診斷作用。約75%的急性發(fā)作患者可因血液中卟啉增多而出現(xiàn)尿液變色。AIP是HMBS基因突變所致的一種常染色體顯性遺傳病，因此確診的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測(cè)[12]。目前已發(fā)現(xiàn)HMBS基因有300多種突變類(lèi)型，但該病基因外顯率低，故部分患者攜帶基因但不發(fā)病[13]。

血卟啉病的治療包括：(1)消除誘因：如藥物(巴比妥類(lèi)藥等)、情緒波動(dòng)、吸煙、飲酒、感染等均可誘發(fā)。(2)對(duì)癥治療：使用阿片類(lèi)止痛、鎮(zhèn)靜，維持水、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡。控制癲癇發(fā)作，一般癲癇發(fā)作呈一過(guò)性，可不需要后續(xù)的維持治療。(3)特異性治療：給予輸注血紅素和高濃度葡萄糖均可以減少肝臟ALA合成，緩解卟啉病急性發(fā)作。其中靜脈給予血紅素(精氨酸血紅素)或正鐵血紅素被認(rèn)為是血卟啉病急性發(fā)作患者唯一特異性有效的治療手段[14]，能夠縮短病程、減輕癥狀。但該藥價(jià)格昂貴且國(guó)內(nèi)獲得困難。此外，高糖飲食或輸注高糖(每日300 g左右)也起到一定的治療作用，對(duì)于輕癥者常能緩解癥狀，重癥者作用有限，若不能誘導(dǎo)緩解，需要盡快使用血紅素治療。

血卟啉病作為一種較罕見(jiàn)疾病，且本病臨床癥狀復(fù)雜多變，易被誤診。因此對(duì)于臨床上不好解釋的腹痛，伴有精神癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，且同時(shí)有貧血、肝功能異常、畏光、皮膚損害時(shí)，應(yīng)警惕血卟啉病的可能性。結(jié)合尿液在陽(yáng)光暴曬下變?yōu)榘导t色/酒紅色以及尿PBGD檢測(cè)陽(yáng)性，有條件可進(jìn)一步行基因檢測(cè)等確診并分型，盡快明確血卟啉病的診斷并及時(shí)給予相應(yīng)治療措施。

[1] Besur S, Schmeltzer P, Bonkovsky HL. Acute porphyrias[J]. J Emerg Med, 2015, 49: 305.

[2] Mykletun M, Aarsand AK, St?le E, et al. Porphyrias in Norway[J]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2014, 134: 831.

[3] Schmid R, Schwartz S, Watson CJ. Porphyrin content of bone marrow and liver in the various forms of porphyria[J]. AMA Arch Intern Med, 1954, 93: 167.

[4] 李曉青，劉罡，舒慧君，等．36例急性間歇性卟啉病患者臨床及遺傳特點(diǎn)[J]．協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2015,6：110.

[5] Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias[J]. Ann Intern Med, 2005, 142: 439.

[6] 宋凡，王喜寬，雷征霖，等．卟啉代謝異常并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害5例臨床分析[J]．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2002，15：300.

[7] Ridley A. The neuropathy of acute intermittent porphyria[J]. Q J Med, 1969: 307.

[8] 侯曉燦，賈延劼，彭濤．血卟啉病及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)研究進(jìn)展[J]．中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016,19：95.

[9] Bonnefoy Mirralles AM, Torres-Castro R, Ovalle Guzman C.A comprehensive rehabilitation program and follow-up assessment for acute intermittent porphyria[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2017,96: e85.

[10] Kevelam SH, Neeleman RA, Waisfisz Q, et al. Acute intermittent porphyria-related leukoencephalopathy[J]. Neurology, 2016, 87: 1258.

[11] 袁晶，彭斌，有慧，等．急性間歇性血卟啉病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床及影像特點(diǎn)分析[J]．中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91：2776．

[12] Vakili R, Armanpoor P. Acute intermittent porphyria: a diagnostic challenge[J]. Iran J Pediatr, 2016, 26: e5238.

[13] Whatley SD, Mason NG, Woolf JR, et al. Diagnostic strategies for autosomal dominant acute porphyrias: retrospective analysis of 467 unrelated patients referred for mutational analysis of the HMBS, CPOX, or PPOX gene[J]. Clin Chem, 2009, 55: 1406.

[14] Kong XF, Han Y, Li XH, et al. Recurrent porphyria attacks in a Chinese patient with a heterozygous PBGD mutation[J]. Gene, 2013, 524: 401.